周艷琴，左益檠，王靜宇，徐世希，陳碧

(1.郴州市第一人民醫(yī)院，湖南郴州 423000；2.南華大學(xué)醫(yī)院管理研究所，湖南郴州 423000)

注射用脂溶性維生素(Ⅰ)為腸外營(yíng)養(yǎng)不可缺少的組成部分之一，用以滿足兒童每日對(duì)脂溶性維生素的生理需要，其主要組分為維生素A、維生素D2、維生素E、維生素K1，輔料為乙醇、吐溫80、吐溫20、甘露醇。隨著注射用脂溶性維生素(Ⅰ)在臨床廣泛使用，其不良反應(yīng)也屢見報(bào)道[1-2]。本文通過對(duì)郴州市第一人民醫(yī)院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中47例注射用脂溶性維生素(Ⅰ)藥品不良反應(yīng)(ADR)進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，探討其所致ADR的一般規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床用藥提供參考，促進(jìn)合理用藥。

1 資料和方法

檢索2010年1月至2019年12月我院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中注射用脂溶性維生素(Ⅰ)ADR，共47例，應(yīng)用Excel軟件，對(duì)發(fā)生ADR患兒的年齡、性別、原發(fā)疾病、藥物的使用情況、ADR類型、臨床轉(zhuǎn)歸、發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患兒的年齡、性別

2010年1月至2019年12月我院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心注射用脂溶性維生素(Ⅰ)ADR共 47例，其中男23例，女24例；發(fā)生ADR的患兒，最小年齡3個(gè)月，最大年齡7歲，例數(shù)最多的年齡段為1～3歲，共24例(51.06%)。見表1。

表1 發(fā)生ADR患兒年齡與性別分布情況

2.2 原患疾病

47例ADR報(bào)告中，原患疾病主要涉及消化系統(tǒng)疾病(26例，占55.32%)、呼吸系統(tǒng)疾病(16例，34.04%)、過敏性疾病(3例，6.38%)及其他疾病(2例，4.26%)，其中最多的為消化系統(tǒng)疾病。

2.3 用法用量及合并用藥情況

47例ADR報(bào)告都采用靜脈滴注的方式給藥，絕大多數(shù)患兒注射用脂溶性維生素(Ⅰ)使用劑量在說明書推薦劑量范圍內(nèi)，其中有12例(25.53%)超劑量用藥。47例ADR中38例未聯(lián)用其他藥物，9例有合并用藥。

2.4 ADR發(fā)生的時(shí)間

47例ADR均為第一次用藥，最短發(fā)生時(shí)間為1 min，最長(zhǎng)時(shí)間為120 min，絕大多數(shù)發(fā)生于30 min內(nèi)，其中 0～5 min 11例(23.40%)，5～10 min 19例(40.43%)，10～30 min 14例(29.79%)，>30 min 3例(6.38%)。

2.5 ADR累及的系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

47例ADR報(bào)告涉及不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)79例次，累及皮膚及其附件、胃腸系統(tǒng)、全身等多個(gè)系統(tǒng)和器官。累及最多的系統(tǒng)-器官為皮膚及其附件，共25例次，占總數(shù)的31.65%，常見表現(xiàn)為紫紺(17例)和皮疹(16例)。見表2。

表2 ADR累及的系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

2.6 ADR報(bào)告類型與預(yù)后

47例ADR報(bào)告中，一般類型39例(82.98%)，嚴(yán)重類型8例(17.02%)。大多數(shù)患兒ADR嚴(yán)重程度較輕，預(yù)后良好，其中27例(57.45%)好轉(zhuǎn)，20例(42.55%)痊愈。

3 討論

3.1 ADR的發(fā)生與患者個(gè)體因素的關(guān)系

本次調(diào)查發(fā)生ADR的患者皆為兒童，與注射用脂溶性維生素(Ⅰ)的適應(yīng)證人群相關(guān)，說明書規(guī)定本品適用于11歲以下兒童及嬰兒。發(fā)生ADR的47例患兒，男23例，女24例，男女比例相當(dāng)，說明該藥物的ADR發(fā)生率與患者性別無(wú)明顯相關(guān)性，與胡東梅等[3]報(bào)道一致。發(fā)生ADR的患兒年齡為3個(gè)月～7歲，1～3歲例數(shù)最多，占總數(shù)51.06%，提示臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注小兒尤其是嬰幼兒使用注射用脂溶性維生素(Ⅰ)發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 ADR與原患疾病的關(guān)系

根據(jù)原患疾病分析，47例ADR涉及最多的為消化系統(tǒng)疾病，占55.32%，這與注射用脂溶性維生素(Ⅰ)的適應(yīng)證相關(guān)。消化系統(tǒng)疾病患兒存在消化吸收障礙，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可能不能完全滿足患者需求，需使用腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。但是仍有44.68%患兒存在超適應(yīng)證用藥情況，比如呼吸道感染、過敏性疾病患者，通常能夠正常進(jìn)食，且病程描述過程并未提及患者有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或有胃腸道功能障礙，并無(wú)腸外營(yíng)養(yǎng)支持的指征。臨床的超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象可能會(huì)導(dǎo)致臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)的發(fā)生率增加[4]。

3.3 ADR與用法用量的關(guān)系

注射用脂溶性維生素(Ⅰ)用法用量為每日每千克體質(zhì)量1/10瓶，每日最大劑量1瓶，使用前在無(wú)菌條件下，用注射器取2 mL注射用水注入瓶中，緩慢振搖至凍干粉溶解，加入到100 mL或以上的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中輸注，并在24 h內(nèi)用完。亦可與注射用水溶性維生素聯(lián)合使用。本次調(diào)查病例絕大多數(shù)使用劑量在說明書推薦劑量范圍內(nèi)，仍有12例(25.53%)超劑量用藥。兒童藥物代謝酶分泌較少，腎功能發(fā)育并不完善，導(dǎo)致體內(nèi)藥物清除能力差[5]，超劑量容易引發(fā)不良反應(yīng)，增加臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)[6]。本次調(diào)查病例均為靜脈滴注，由于靜脈滴注是藥物直接進(jìn)入血液，作用迅速，受多方面因素的影響，如配液的環(huán)境是否達(dá)到潔凈標(biāo)準(zhǔn)，靜脈注射劑的pH、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素、藥物配伍的合理性、使用過程中的滴速等均可能引發(fā)ADR[7]。雖然本次調(diào)查的47例ADR未描述配制方法及滴速，但是有報(bào)道輸液稀釋度不夠，濃度過高、滴速過快也能導(dǎo)致ADR[8]。注射用脂溶性維生素(Ⅰ)中維生素A及D對(duì)光敏感，在藥物儲(chǔ)存、配制及輸注過程中可造成藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，易導(dǎo)致ADR[9]。此外47例ADR中9例有合并用藥，合并用藥將增加ADR的發(fā)生率[10]。在臨床用藥過程中，醫(yī)師應(yīng)該嚴(yán)格把握用藥劑量、選擇合適的溶媒和溶媒體積以及盡量避免不必要的聯(lián)合用藥，護(hù)師在配藥過程要嚴(yán)格遵守說明書要求、在用藥過程中嚴(yán)格控制滴速，減少誘發(fā)ADR的因素，保證用藥安全。

3.4 ADR與用藥時(shí)間關(guān)系

47例ADR都發(fā)生在第一次用藥過程中，發(fā)生時(shí)間為用藥2 h內(nèi)，其中44例發(fā)生于30 min內(nèi)，表明注射用脂溶性維生素(Ⅰ)所致ADR可發(fā)生于整個(gè)用藥過程中，尤其是用藥的前30 min，提示臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意觀察患者的整個(gè)用藥過程，特別是患者用藥過程中前 30 min 內(nèi)的臨床反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并對(duì)癥處理，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

3.5 ADR臨床表現(xiàn)與原因分析

47例ADR可累及全身多個(gè)器官，最多的系統(tǒng)/器官為皮膚及其附件損害，其次為心血管系統(tǒng)損害，最常見的臨床表現(xiàn)為紫紺和皮疹。2018年前注射用脂溶性維生素(Ⅰ)說明書載明不良反應(yīng)為偶見體溫上升和寒顫，經(jīng)6～8周輸注后，可能出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素升高。目前文獻(xiàn)中關(guān)于注射用脂溶性維生素(Ⅰ)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)的報(bào)道多為過敏性休克[11-12]或嚴(yán)重過敏反應(yīng)[2]，也有報(bào)道累及其他系統(tǒng)，如胡東梅等[3]針對(duì)51例注射用脂溶性維生素(Ⅰ)嚴(yán)重不良反應(yīng)回顧性分析報(bào)道顯示，ADR可累及全身各個(gè)器官或系統(tǒng)，主要累及循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，其次是全身性損害。由于新的不良反應(yīng)不斷被報(bào)道，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)2017年發(fā)布了《關(guān)于修訂注射用脂溶性維生素(Ⅰ)等5個(gè)品種說明書的公告(2017年第140號(hào))》，不良反應(yīng)項(xiàng)增加的內(nèi)容主要包括全身性損害、皮膚及其附件損害、胃腸損害、呼吸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、免疫功能紊亂、感染和神經(jīng)系統(tǒng)損害等[13]。注射用脂溶性維生素(Ⅰ)說明書已進(jìn)行相關(guān)修改。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及收集的不良反應(yīng)報(bào)告對(duì)說明書進(jìn)行相關(guān)修訂，提醒臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)臨床安全用藥。

注射用脂溶性維生素(Ⅰ)作為復(fù)方制劑，其不良反應(yīng)的發(fā)生原因與主要成分以及輔料相關(guān)。維生素K1作為抗原，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，導(dǎo)致機(jī)體處于過敏狀態(tài)，當(dāng)患兒再次接觸類似物質(zhì)時(shí)，即可引起過敏性反應(yīng)[2]。有研究報(bào)道維生素K1注射液ADR累及全身多個(gè)系統(tǒng)/器官，最常見的是皮膚及其附件損害如皮疹和全身性反應(yīng)，如紫紺、面色改變[14]。同時(shí)，輔料中的吐溫80為非離子表面活性劑，也可能成為引起不良反應(yīng)的因素之一。有報(bào)道[15]注射用吐溫80在臨床應(yīng)用中可誘發(fā)溶血、急性超敏反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、抑制P-糖蛋白活性以及肝毒性等不良反應(yīng)。此外，使用甘露醇也會(huì)引起一定的不良反應(yīng)，如水和電解質(zhì)紊亂、寒顫發(fā)熱、排尿困難、過敏性皮疹、蕁麻疹、呼吸困難等，外滲還可導(dǎo)致組織水腫及皮膚壞死[16]。臨床在用藥過程中，不僅要熟知藥品成分可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，也要關(guān)注其輔料可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3.6 報(bào)告類型與預(yù)后

由于本次調(diào)查中累及的系統(tǒng)/器官多為皮膚及其附件，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度較輕，損傷較小，經(jīng)過對(duì)癥治療全部好轉(zhuǎn)或者痊愈。

綜上所述，為減少注射用脂溶性維生素(Ⅰ)ADR的發(fā)生，臨床在用藥過程中應(yīng)注意：(1)加強(qiáng)合理用藥，避免超說明書用藥如超適應(yīng)證、超劑量等用藥，避免無(wú)循證依據(jù)的聯(lián)合用藥等。(2)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，用藥期間應(yīng)該注意觀察患者用藥反應(yīng)，尤其是首次用藥的前 30 min。雖然本次調(diào)查的病歷中ADR反應(yīng)較輕，多為皮膚及其附件損害，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道主要涉及了過敏性休克或嚴(yán)重過敏反應(yīng)，在用藥的過程中要尤為注意。此外，不僅要重視藥品本身的不良反應(yīng)，同樣不能忽視輔料的不良反應(yīng)。(3)加強(qiáng)信息溝通，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)不斷完善藥品說明書，確保臨床用藥安全。