許博，席大勇，蒲唯高，王海云，張靜，王云鵬，何普毅，朱競雨，王博方，馬斌，陳昊，2

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030，1.腫瘤外科，2.消化系統(tǒng)腫瘤重點實驗室）

膽管癌是指發(fā)生在左右肝管至膽總管下段的惡性腫瘤，常起源于膽管上皮細(xì)胞，根據(jù)其腫瘤所在部位可分為上段膽管癌、中段膽管癌和下段膽管癌。膽管癌常呈局部浸潤方式向周圍組織血管浸潤擴散[1]。因早期缺乏明顯的特異性癥狀，故大多數(shù)患者一經(jīng)確診就已屬晚期，手術(shù)切除率低[2]，因此膽管癌患者往往生存期極短。如今以光動力治療（photodynamic therapy，PDT）為基礎(chǔ)的綜合治療方案有可能改善膽管癌患者預(yù)后并延長其生存時間。筆者單位近期對1 例遠(yuǎn)端膽管癌患者行雙金屬支架聯(lián)合光動力治療及靶向、免疫治療，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例一般資料

患者男性，74 歲，于入院前1 個月無誘因出現(xiàn)納差，惡心、全身黃染癥狀，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為膽管癌，放置PTCD管行退黃治療后轉(zhuǎn)院至蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤外科就診，入院體重36 kg。既往有冠心病史多年。查體：全身皮膚黏膜輕度黃染，無瘙癢。右上腹見PTCD穿刺引流管在位，引流管及引流袋內(nèi)無異物，上腹偏左輕壓痛。入院查AFP 7.31 ng/mL（0～7.00 ng/mL），CEA 5.31 ng/mL（0～ 3.40 ng/mL），CA199 232.10 U/L（0～27.00 U/L），RBC[3.46×1012/L（4.00～5.50）×1012/L]，Hb 125 g/L（120～160 g/L），DBIL 12.0 μmol/L（0～6.8 μmol/L），ALB 33.5g/L（35.0～55.0 g/L），γ-GGT 544 U/L（0～50 U/L），PCT 0.110 ng/mL（0～0.046 ng/m L），IL-6 22.17 pg/mL（0～7.00 pg/mL）。MRCP（圖1）：膽總管十二指腸胰腺段管壁明顯增厚并強化，其以上膽總管、肝內(nèi)外膽管、胰管明顯擴張。全腹部CT（圖2）：膽管引流管植入術(shù)后，膽總管、十二指腸及胰腺段管腔狹窄，其以上膽總管、肝內(nèi)外膽管、胰管明顯擴張。胃鏡（圖3）：（1）胃竇黏膜病變；（2）十二指腸大乳頭炎；（3）十二指腸增生；（4）萎縮性胃炎。胃鏡病理活檢（圖4）示：幽門部：慢性萎縮性胃炎中度，慢性炎癥病變輕度，腸化輕度，局灶呈低級別上皮內(nèi)瘤變，未見活動性炎癥；十二指腸球部：黏膜組織慢性炎癥輕度，間質(zhì)灶狀出血。PET-CT（圖5）示：PTCD管植入狀態(tài)，縱膈及腹腔淋巴結(jié)腫大。免疫檢查點表達(dá)檢測（表1）示：PD1+CD8陽性細(xì)胞數(shù)達(dá)156個/萬個，結(jié)果呈陽性；CD3_CD19_CD14+CD16_HLA_DR陽性細(xì)胞比例77.42%，結(jié)果呈陽性。

表1 免疫檢查點檢測報告

圖1 腹部MRCP檢查（PDT術(shù)前）

圖2 腹部CT檢查（PDT術(shù)前）

圖3 胃鏡檢查（PDT術(shù)前）：胃體、胃竇部見散在點狀糜爛灶，胃竇前壁近幽門口處見一凹陷性病變，周圍黏膜增生，NBI（內(nèi)鏡窄帶成像）觀察腺管開口紊亂，十二指腸降、球部黏膜充血水腫，大乳頭處充血水腫明顯，可見片狀糜爛增生灶、黏膜脫垂。

圖4 胃組織活檢病理（PDT術(shù)前）

圖5 PET-CT檢查（PDT術(shù)前）

初步診斷：遠(yuǎn)端膽管癌？十二指腸繼發(fā)惡性腫瘤？

治療計劃：（1）對癥治療，解除患者梗阻癥狀，改善基礎(chǔ)營養(yǎng)狀況；（2）病灶局部光動力治療；（3）全身免疫治療聯(lián)合靶向治療。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備（光動力治療前48 h）：光敏劑皮試血卟啉注射液避光融化后，取原液0.1 mL配50 mL生理鹽水，抽取1 mL皮下注射，觀察10～15 min后皮膚無紅腫、硬結(jié)即為陰性（陽性提示光敏劑過敏）。

皮試陰性后取血卟啉注射液5 支（3 mg/kg）配250 mL生理鹽水靜脈滴注，全程心電監(jiān)護，在完全避光的光動力病房進(jìn)行。

囑患者外出時穿避光防護服、注射光敏劑1 個月內(nèi)忌光照、禁食深色蔬果等以防光過敏反應(yīng)。

1.2.2 十二指腸支架置入術(shù)并十二指腸病損光動力治療：進(jìn)鏡后于十二指腸球部、降部結(jié)合處可見占位性病變，管腔狹窄90%，遂引入導(dǎo)絲至十二指腸，沿導(dǎo)絲置入波士頓金屬支架（規(guī)格：22 mm×60 mm），支架釋放良好后結(jié)束操作。

置入十二指腸支架后，于十二指腸病損處行光動力治療，光動力治療設(shè)備為半導(dǎo)體激光器，激光波長630 nm。采用SMA905接口光纖系統(tǒng)，配套光纖為球狀光纖。將球狀光纖通過內(nèi)鏡置入病灶部位行光動力照射，功率700 mW，時間約12 min，能量540 J，照射后可見病變部位黏膜焦黃發(fā)白（見圖6D、E、F），退鏡結(jié)束操作。光動力治療1次/d，共治療3 d。1.2.3 內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)并免疫、靶向治療第1周期：胃鏡下順利找到十二指腸乳頭，遂引導(dǎo)絲入膽管，注射38%造影劑見膽總管及肝內(nèi)膽管顯影，膽總管擴張，下段顯示不清，經(jīng)導(dǎo)絲引入波士頓膽道金屬支架（規(guī)格：10 mm×60 mm），支架釋放良好后退鏡結(jié)束操作。

圖6 電子胃十二指腸鏡檢查（第一次PDT術(shù)中）

第1 天卡瑞利珠單抗注射液1 支（200 mg）配 100 mL生理鹽水靜滴，每4周重復(fù)用藥1次。第2天貝伐珠單抗注射液3支（300 mg）配250 mL生理鹽水靜滴，每4周重復(fù)用藥1次。

1.2.4 膽道病損光動力治療并免疫、靶向治療第2周期：內(nèi)鏡下插管成功后引導(dǎo)絲入膽管，插管引入3 cm光纖，行光動力治療，功率800 mW，總時間 15 min，總能量720 J，術(shù)后可見病變部位變白，局部焦黃，退鏡結(jié)束操作（圖7）。光動力治療1 次/d，共治療3 d。

圖7 ERCP檢查（第二次PDT術(shù)中）

1.2.5 免疫治療聯(lián)：合靶向治療（治療方案同前，從第5 周期開始，靶向藥物貝伐珠單抗注射液劑量調(diào)整為4支即400 mg）。

1.3 治療結(jié)果

患者行十二指腸病損光動力治療后查腫瘤標(biāo)志物CEA 4.89 ng/mL，CA199 129.80 U/mL，其余指標(biāo)正常；1 個月后行膽道病損光動力治療后查腫瘤標(biāo)志物CEA 4.47 ng/mL，CA199 51.10 U/mL，余正常。患者第1周期（3次）光動力治療后復(fù)查胃鏡（圖8）見管腔通暢。復(fù)查ERCP造影下（圖9）可見雙支架在位良好。免疫、靶向治療4周期后復(fù)查全腹部增強CT（圖10）及胃鏡檢查（圖11）提示病變穩(wěn)定、無進(jìn) 展。骨掃描（圖12）未見轉(zhuǎn)移征象。光動力治療后患者出現(xiàn)低熱，休息后自行緩解，患者經(jīng)第1周期治療后出現(xiàn)中度貧血，考慮與藥物不良反應(yīng)及自身營養(yǎng)狀態(tài)較差有關(guān)，積極對癥治療后血紅蛋白指標(biāo)穩(wěn)定在正常范圍。聯(lián)合治療后患者惡心、嘔吐、腹痛、黃疸等十二指腸梗阻、膽道梗阻癥狀完全消失，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，食欲、精神狀態(tài)佳，體重較前略有增加（36 kg增至41 kg）。

圖8 胃鏡檢查及活檢病理圖（第一次PDT術(shù)后）

圖9 ERCP下造影圖（PDT術(shù)后）

圖10 全腹部增強CT掃描（PDT術(shù)后5個月復(fù)查）

圖11 電子胃十二指腸鏡檢查（PDT術(shù)后5個月復(fù)查）

圖12 骨掃描檢查（PDT術(shù)后5個月復(fù)查）

1.4 隨訪觀察

近期通過電話隨訪，患者精神食欲較好，無惡心嘔吐、皮膚黃染、瘙癢等癥狀。體重未見下降、營養(yǎng)狀況良好，第4周期免疫、靶向治療后，患者院外出現(xiàn)輕度脫發(fā)、胸背部散在皮疹，未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。目前隨訪時間超過8個月，患者病情未見明顯進(jìn)展，ECOG評分達(dá)2級。RECIST評價為病情穩(wěn)定。

2 討論

目前膽管癌最有效的治療方法仍是手術(shù)治療，但由于早期診斷率低、腫瘤惡性程度高、切除率低等特點，即使行根治性切除術(shù)，其5 年生存率也僅約16.5%[2]。隨著新型外科技術(shù)的發(fā)展，光動力治療（PDT）已被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療當(dāng)中。在PDT基礎(chǔ)上再輔以藥物治療，患者往往可以在避免傳統(tǒng)手術(shù)痛苦的同時獲得良好的治療效果，從而提高生存時間。PDT的原理在于注射入體內(nèi)的光敏劑能夠特異性地聚集在惡性腫瘤細(xì)胞中，這些被特異性標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞經(jīng)特定波長的激光照射后，通過光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生單態(tài)氧、自由基等一系列毒性物質(zhì)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[3]。PDT具有適用性廣、不良反應(yīng)小、傷害小、簡單易行、術(shù)后復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點[4-5]，因此廣受好評。早在2005年，Zoepf等[6]對32例不可切除膽管癌患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)PDT聯(lián)合支架組較單純支架組中位生存期超出14個月（21個月vs7個月），而聯(lián)合組的30 d病死率為0，單純支架組為6.25%。陳士明等[7]在對11項研究、共659例患者進(jìn)行的Meta分析中亦表明，PDT與單純膽管支架引流相比顯著延長了患者的生存期。而Wentrup等[8]與ParR等[9]分別對比研究了PDT聯(lián)合吉西他濱、PDT聯(lián)合替吉奧與單純PDT組的療效，兩項研究均證明了PDT聯(lián)合化療可增強療效，延長患者生存期，降低病死率。由此可見PDT在不可切除的肝外膽管癌患者中的應(yīng)用可緩解患者的臨床癥狀，縮小腫瘤體積，延緩腫瘤生長，提高生活質(zhì)量，進(jìn)而延長患者的生存期[10]。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成的單克隆抗體，有研究指出靶向治療聯(lián)合GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）對膽管癌有明顯的療效[11]，但對于像此例中自身營養(yǎng)狀態(tài)差、免疫力低下而不宜行化療的患者而言，單純靶向治療亦能取得良好的效果[12]。目前國內(nèi)外對于免疫治療聯(lián)合靶向治療在晚期膽管癌患者中的應(yīng)用已有報道，趙海濤等[13]報道過56例進(jìn)展期膽道癌使用PD-1抗體（Nivolumab或Pembrolizumab）聯(lián)合侖伐替尼（Lenvatinib）的數(shù)據(jù)，客觀緩解率為30.4%，疾病控制率為85.7%，中位無進(jìn)展生存期為5.0個月，中位總體生存期為11.0個月。Lin等[14]報道了侖伐替尼聯(lián)合PD1單抗治療14例ICC患者的初步療效，客觀緩解率為21.4%，疾病控制率為92.9%，其中3例達(dá)到部分緩解，11例疾病穩(wěn)定。

此病例中，置入PTCD管引流膽汁僅能緩解膽道梗阻癥狀，無法徹底解除梗阻，經(jīng)我院腫瘤外科綜合評估，對患者行雙支架置入術(shù)，快速有效解決腸道、膽道梗阻癥狀以改善患者營養(yǎng)狀況，在此基礎(chǔ)上行光動力治療。一方面直接消除局部腫瘤，另一方面，已有大量文獻(xiàn)報道PDT可通過刺激機體促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而間接殺傷腫瘤細(xì)胞[15]。但PDT同樣存在如光過敏、發(fā)熱、燒灼痛、穿孔、出血等并發(fā)癥[16]，因此應(yīng)用光動力治療前還需要就疾病特征、患者病情及全身情況綜合考慮再行決定。在雙支架置入與光動力治療的基礎(chǔ)上，8周期的免疫聯(lián)合靶向治療取得了令人欣慰的療效。截止目前，患者生存時間已達(dá)11個月，相較于傳統(tǒng)手術(shù)后的膽管癌患者生存時間明顯延長，且患者精神、營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量較入院前大大提高。用藥期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，證實該聯(lián)合治療方案療效及安全性可靠?；颊呓鼉纱螜z測相關(guān)腫瘤標(biāo)志物較前升高（見表2），但尚未出現(xiàn)身體不適及相關(guān)臨床癥狀，目前多考慮免疫、靶向聯(lián)合治療周期延長所致（指南推薦用藥周期為2周，因經(jīng)濟狀況等因素，患者實際用藥周期為4周）。相信未來在膽管癌的治療中，本例報道能為更多患者提供一種可供參考的方法。

表2 治療前后腫瘤標(biāo)志物對比