周洋 蘆躍

生物體的生、長、衰、病、老、死等一切生命現(xiàn)象都與基因有關。它也是決定生命健康的內(nèi)在因素。生物世界的基本規(guī)律之一是演化，演化的核心機制是自然選擇，自然選擇的基本單位就是基因?；蛑С种幕緲嬙旌托阅堋Υ嬷姆N族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部信息。組成基因組的分子叫作脫氧核糖核酸，即DNA。一整套人類DNA序列被稱作“人類基因組”，這個術語是由德國植物學家漢斯·溫克勒在1920年提出來的。人類的基因組有23個不同的片段組成，這些片段叫作染色體。細胞里的染色體通常包括兩個拷貝，一個來自父親，一個來自母親。

湖南科技出版社2020年11月出版的《破天機：基因編輯的驚人力量》引領閱讀基因編輯技術的過去、現(xiàn)在和未來。2020年諾貝爾化學獎得主杜德娜（Jennifer A. Doudna）和生物化學家塞繆爾·斯滕伯格（Samuel H. Sternberg）將個人敘事、科學數(shù)據(jù)與深刻的歷史視角結合起來，真實而清晰地還原了基因編輯的故事。這本書幫助你理解生命的未來，并思索生命的深意。

在分子層面上全面認識人體構造

遺傳信息儲存在DNA里，長長的DNA序列有四種堿基A、G、C、T排列組成，堿基A與堿基T配對，而G永遠與C配對。不同的序列段記載不同的信息。有些段落含有制造蛋白質(zhì)的信息，這些段落就是我們常說的基因?；蛴袃蓚€鮮明的特點：一是能忠實地復制自己，以保持生物的基本特征;二是基因能夠“突變”，突變絕大多數(shù)會導致疾病產(chǎn)生，另外的一小部分是非致病突變。某些嚴重的疾病就是某段基因甚至整個染色體出現(xiàn)復制錯誤或者完全丟失而引發(fā)的突變。20世紀90年代“人類基因組計劃”正式啟動，開啟了人類在分子水平上認識自身遺傳密碼的新航程。

在20世紀90年代，兩位紐約的病人被診斷患有“重癥復合免疫缺陷”（SCID），他們也被稱為“泡泡男孩”，因為他們必須生活在無菌的塑料保護膜中，以避免接觸致病菌。如果得不到徹底隔離或者積極治療，重癥復合免疫缺陷患者往往在2歲前死去。但是，紐約的這兩位重癥復合免疫缺陷患者卻是幸運兒：他們健康地挺過了青少年階段，長到了成年。科學家找到了原因，他們的細胞都自動糾正了致病的突變基因，而且修復過程沒有擾亂染色體上的其他基因。研究人員對此開展了一系列研究測試，得出的結論是：患者身體內(nèi)的染色體發(fā)生突然粉碎，然后重新修復，引起基因劇烈重排。幸運的是，有一個造血干細胞，它可以通過無數(shù)次復制和再生，分化出各種血細胞。最終把患者免疫系統(tǒng)里的白細胞都替換成了健康細胞。就像一個軟件里含有一個錯誤代碼——通過自發(fā)染色體粉碎和重排，刪除掉了錯誤的代碼，而不損壞軟件的關鍵功能。這個過程正是體現(xiàn)了基因編輯的事實。但是，遺傳病自愈的概率微乎其微。這個案例為未來的醫(yī)學干預指明了一條可能的道路：我們可以主動地、合理地更正基因中的突變基因，從而治療遺傳病。

在分子層面上全面認識遺傳疾病

有了DNA測序技術，科學家才能閱讀并記錄人類的基因組，繼而查明許多疾病的病灶基因。自從20世紀70年代第一代測序方法出現(xiàn)以來，科學家闡明了許多遺傳病的分子機制。還有許多類型的遺傳病，其病因并不是基因缺失。對于這類疾病，單純地引入新基因并不會奏效。但對于難治型的遺傳病，醫(yī)生們需要做的就是修復缺陷基因，而不僅僅是替換掉他們。如果他們可以修復導致疾病的缺陷基因，就可以治療顯性與隱性基因疾病。

20世紀80年代初，猶他大學的一位教授馬里奧·卡佩奇，他發(fā)現(xiàn)一個基因拷貝進入到基因組的時候，他們嵌入的模式并不是隨機的，這些基因總是聚集在一個或幾個位置，彼此重疊，還要進行無比復雜的混合、配對、重組，但細胞卻執(zhí)行得有條不紊。事實上，這個過程在所有的生物種類中都會發(fā)生。在卡佩奇的研究發(fā)表3年之后，科學家做到“誘使”細胞“認為”重組DNA只是一段與它自身基因組配對的額外染色體，從而確保新DNA與本來的基因組融合在一起。這種基因操作的方法就是基因編輯。2003年，馬修·波特斯和大衛(wèi)·巴爾的摩首次在人類細胞中利用定制的鋅指核酸酶進行了基因編輯。從此，基因編輯技術來治療遺傳疾病變得觸手可及。

在分子層面上開啟基因編輯

在諸多基因編輯的工具中，最新，也可能是最有效的，當屬CRISPR-Cas9（簡稱為CRISPR）。病毒是天然的殺手，億萬年來，細菌在與病毒經(jīng)久不息的鏖戰(zhàn)中，演化出了一套適應性免疫系統(tǒng)：CRISPR。它的全稱是“規(guī)律間隔成簇短回文重復序列”。CRISPR可能就是細菌和古生菌中免疫系統(tǒng)的一部分，保護細菌不被病毒入侵。

CRISPR好像一把剪刀，它可以用20個字母精確鎖定一段DNA序列，進而切開雙螺旋。CRISPR最簡單的，也是最廣泛的應用，是切開基因，進而誘發(fā)細胞修復損傷?，F(xiàn)在，有了CRISPR完整的工具箱，科學家?guī)缀蹩梢詫蚪M的組成和基因表達進行控制。無論是通過一刀剪切、多刀剪切或一刀都不切，科學家都有了無數(shù)的選擇。而且，科學家仍然在繼續(xù)優(yōu)化這些工具。CRISPR得以快速發(fā)展，真正的原因是它功能強大、價格低廉、使用方便。20世紀80年代，如果編輯單個基因的效率能達到1%，到了21世紀初，其效率提升到了接近10%。有了CRISPR，基因編輯技術變得格外強大。隨著CRISPR工具箱得到拓展，我們可以對基因組里的任何基因施加影響，從而找到新辦法來治療癌癥和遺傳病。目前科學家使用CRISPR編輯并修復了干細胞，使之可以分化成身體的其他細胞或者組織類型?？茖W家也使用CRISPR編輯了人類癌細胞中的上千個基因，這有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點和新的治療方案。

在分子層面上應用基因編輯

想象一下，在貨架上放幾個月都不會變壞的食物，能更好地應對氣候變化的植物，不再傳播瘧疾的蚊子。這些生物聽起來像是天方夜譚，但事實上，有了基因編輯，他們正在逐漸變成現(xiàn)實。基因編輯還有別的應用，有些聽起來像是科幻小說。許多研究組使用CRISPR來改造豬的基因，使它們更好地長出人類的器官，從而解決移植器官短缺的問題。有些公司開始使用基因編輯技術來提供定制寵物，基因編輯過的迷你豬，只有小狗那么大。與傳統(tǒng)的育種方法相比，CRISPR技術使得科學家可以精確操作基因組了，這是前所未有的突破。2014年，中國科學院的研究人員使用了多種基因編輯工具——包括CRISPR，改寫了普通小麥里的6個Mlo基因，并且不用擔心有其他副作用。無論是基因敲除、基因改寫、基因插入或者基因刪除，科學家都可以精確地進行操作。

阿道司·赫胥黎（Aldous Huxley）曾在小說《美麗新世界》（Brave New World）中虛構了一個按基因等級排序的未來社會。赫胥黎把這個反烏托邦社會設定在2540年。但是，如果基因不平等以目前的速度發(fā)展下去，未來500年，類似CRISPR的技術對社會、對人類還會有哪些方面的影響？

CRISPR有巨大的潛力改變世界，包括消滅最嚴重的遺傳病，就好像疫苗徹底消滅了天花。設想一下，上千位科學家使用CRISPR技術研究癌癥，發(fā)現(xiàn)了新療法，甚至徹底攻克了這個頑疾。再設想一下，農(nóng)民利用CRISPR改造過的農(nóng)作物和動物解決了全球饑餓的問題，并使它們更好地適應氣候變暖。技術本身是無所謂善惡了，重要的是如何使用它們。這項新技術所蘊含的巨大力量，可能出乎所有人的意料。我們可以用它來造福人類，而不是貽害后人。我們對于自然的好奇心引領我們前進，但是，CRIEPR的故事也提醒我們，科學家和公眾需要一起為科學的前進和科學結果負責。

該書不僅適合關心生命科學的人，也適用于社會科學的學者以及每個普通讀者來閱讀，因為這關乎所有人的未來，人人都將牽涉其中。

作者單位：湖南科技出版社