邱雪婷, 王 敏, 王知笑, 楊 濤, 孫 敏

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 南京, 210029)

高密度脂蛋白(HDL)是由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)及其所攜帶的調(diào)節(jié)因子組成的復(fù)雜脂蛋白[1], 其最主要的功能是將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸形式排泄[2]。一項前瞻性隊列研究[3]發(fā)現(xiàn)，低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與自身免疫性疾病的高風(fēng)險相關(guān)，進(jìn)一步細(xì)分疾病亞組后發(fā)現(xiàn)，低HDL-C水平與乳糜瀉、干燥綜合征及1型糖尿病高風(fēng)險密切相關(guān)，而與橋本甲狀腺炎(HT)發(fā)生風(fēng)險無關(guān)。既往認(rèn)為低水平的HDL-C僅是自身免疫性疾病炎癥持續(xù)活動的結(jié)果，而目前有證據(jù)[4-7]指出HDL-C各種成分可能通過調(diào)控骨髓造血干細(xì)胞增殖及影響細(xì)胞表面受體來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的成熟和功能，從而參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。目前，HT公認(rèn)的病因是器官特異性自身免疫[9], 起初可僅表現(xiàn)為血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性，進(jìn)而可發(fā)展為甲狀腺組織破壞和甲狀腺功能低下。目前，關(guān)于中國人群甲狀腺自身免疫狀態(tài)和HDL-C關(guān)系的研究[10-12]較為少見。本研究探討中老年人群血清TgAb、TPOAb與HDL-C的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是REACTION研究[13]基線調(diào)查的一部分，隨機(jī)選擇來自于南京市鼓樓區(qū)的3 000名社區(qū)人員，抽取其空腹靜脈血檢測甲狀腺功能及其自身抗體和生化指標(biāo)。專業(yè)人員對研究對象進(jìn)行全面檢查，包括詳細(xì)的問卷調(diào)查和人體測量。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往有糖尿病病史及此次新診斷糖尿病[空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT) 2 h血糖≥11.1 mmol/L]者; ② 高甘油三酯血癥(甘油三酯≥2.26 mmol/L)患者; ③ 既往有甲狀腺疾病病史及甲狀腺功能異常者; ④ 病毒性肝炎及肝硬化患者; ⑤ 劇烈運動者; ⑥ 目前正使用降脂藥物者。本研究最終共納入1 348名研究對象，均未服用會影響HDL-C代謝的藥物。

根據(jù)HDL-C水平的不同將1 348名研究對象分為3組，即<1.26 mmol/L組、1.26～<1.53 mmol/L組和≥1.53 mmol/L組。分析3組的基線資料、血清TgAb陽性率、血清TPOAb陽性率以及影響社區(qū)人群甲狀腺自身抗體陽性率的因素。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理審查號2014-SR-095), 且所有研究對象均提供書面知情同意書。

1.2 實驗室檢測

應(yīng)用國產(chǎn)安圖生物(Autobio)試劑盒，以化學(xué)發(fā)光法分別檢測游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TgAb和TPOAb水平。采用加速選擇性溶解劑法檢測HDL-C水平。各指標(biāo)正常值參考范圍如下: FT3為3.5～6.5 pmol/L, FT4為8.5～22.5 pmol/L, TSH為0.35～5.29 μIU/mL, TgAb為0～110 IU/mL, TPOAb為0～40 IU/mL。

1.3 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié) 果

2.1 基線特征比較

3組年齡、舒張壓(DBP)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 3組性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、腰圍(WC)、臀圍(HC)及血TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線特征比較

2.2 血清TgAb、TPOAb檢測結(jié)果比較

將血清TgAb、TPOAb檢測結(jié)果分為4種情況，即TgAb陽性且TPOAb陰性、TgAb陰性且TPOAb陽性、TgAb陽性且TPOAb陽性、TgAb陰性且TPOAb陰性。3組間4種檢測結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。進(jìn)一步行Spearman相關(guān)分析顯示, HDL-C水平與TgAb陽性率或TPOAb陽性率均無顯著相關(guān)性(r=0.023、-0.002,P=0.393、0.950)。

表2 3組血清TgAb、TPOAb檢測結(jié)果比較[n(%)]

2.3 不同抗體滴度組HDL-C水平比較

根據(jù)抗體水平的不同將受檢者分為2個亞組，即抗體高滴度組(抗體滴度超過參考范圍上限2倍及以上，其中TgAb≥220 IU/mL, TPOAb≥80 IU/mL)和抗體正常滴度組(TgAb>0～<110 IU/mL, TPOAb>0～<40 IU/mL)。結(jié)果顯示, 2組HDL-C水平分別為(1.41±0.33) mmol/L和1.38(1.18, 1.62) mmol/L,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.942)。

2.4 不同TSH水平HT患者HDL-C水平比較

本研究1 348名研究對象中，一共有200例HT患者(HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為TgAb、TPOAb單獨陽性或雙陽性)。依據(jù)TSH水平的不同將200例HT患者分為3個亞組，即<2.06 μIU/mL組(n=66)、2.06～<3.26 μIU/mL組(n=67)、≥3.26 μIU/mL組(n=67), 3組HDL-C水平分別為(1.40±0.33)、(1.41±0.39)、(1.48±0.31) mmol/L。結(jié)果顯示, 3組間HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.395)。

2.5 影響社區(qū)人群甲狀腺自身抗體陽性率的因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示, DBP為甲狀腺自身抗體陽性率的影響因素(P=0.002), 而HDL-C水平、年齡均不是甲狀腺自身抗體陽性率的影響因素(P>0.05), 見表3。

表3 甲狀腺自身抗體陽性率影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

既往研究[14]認(rèn)為自身免疫性疾病的炎癥活動會導(dǎo)致血脂異常并改變脂蛋白的組成與功能，近來有證據(jù)[8, 15]表明HDL的功能障礙或低濃度本身可能參與炎癥與自身免疫的調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，中老年人群HT發(fā)生風(fēng)險(TgAb、TPOAb陽性率)與血清HDL-C水平無顯著相關(guān)性。

MADSEN C M等[3]對哥本哈根普通人群進(jìn)行前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)性別、年齡等多因素調(diào)整后，自身免疫性疾病(從疾病亞組來看，主要為乳糜瀉、干燥綜合征和1型糖尿病)高風(fēng)險與低HDL-C水平相關(guān)，而HT發(fā)病風(fēng)險則與HDL-C水平無關(guān)，與本研究結(jié)果一致。但MADSEN C M等的研究是以登記臨床癥狀的形式統(tǒng)計各種自身免疫疾病的發(fā)生率，這可能會遺漏一些病程處于早期的患者(例如TgAb和/或TPOAb已呈陽性但甲狀腺功能正常而無特異性臨床表現(xiàn)的HT患者)，而本研究則是以自身抗體陽性代替臨床癥狀診斷HT, 為進(jìn)一步驗證HDL-C與HT免疫反應(yīng)的關(guān)系提供了更豐富的臨床數(shù)據(jù)。

在甲狀腺自身免疫疾病與非甲狀腺自身免疫疾病患者中，甲狀腺自身免疫與代謝指標(biāo)并無顯著相關(guān)性。MAZAHERI T等[16]發(fā)現(xiàn)，僅受試者TPOAb>1 000 IU/mL時，才觀察到其HDL-C水平低于其他受試者，故推測甲狀腺自身免疫性抗體與HDL-C之間的關(guān)聯(lián)可能在自身免疫反應(yīng)十分明顯的群體中才能顯現(xiàn)。本研究根據(jù)TgAb、TPOAb滴度水平進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)抗體高滴度組和抗體正常滴度組的HDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故推測HDL-C水平與HT甲狀腺自身免疫異常無關(guān)。相關(guān)研究[17]指出，甲狀腺自身免疫可能對高脂血癥有一定影響，表現(xiàn)為絕經(jīng)前的HT女性TPOAb水平與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，然而該研究的納入對象較為特殊，該研究結(jié)果是否適用于普通人群尚值得商榷。MADSEN C M等[3]在HT診斷水平未發(fā)現(xiàn)HT發(fā)病風(fēng)險與HDL-C的相關(guān)性，本研究在HT免疫異常水平也未發(fā)現(xiàn)HT發(fā)病風(fēng)險與HDL-C的相關(guān)性，這可能提示HDL-C的免疫調(diào)節(jié)作用在HT的發(fā)生機(jī)制中無顯著效應(yīng)。

一項納入中國31個省(自治區(qū)、直轄市)共55 891名研究對象的大型流行病學(xué)調(diào)查[10]、ZHANG J J等[11]納入17 964名參與者的研究以及華東地區(qū)納入9 082名甲狀腺功能正常的成年人的調(diào)查報告[12]均未發(fā)現(xiàn)TgAb、TPOAb陽性率與HDL-C水平的相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。LIU J等[18]發(fā)現(xiàn)，非肥胖的自身免疫性甲狀腺炎患者HDL-C水平與自身抗體陰性對照組相比未見顯著差異，根據(jù)TPOAb滴度水平分組后，亦未發(fā)現(xiàn)對照組、低滴度組及高滴度組的HDL-C水平差異。而一項納入1 607名受試者的回顧性研究[19]報道了不一致的結(jié)果，與TPOAb陰性組相比，TPOAb陽性組的HDL-C水平升高，值得思考的是，雖然所有受試者甲狀腺功能均在正常范圍，但TPOAb陽性組的TSH水平顯著高于TPOAb陰性組。既往有調(diào)查[20]指出，正常范圍內(nèi)的高TSH水平也會導(dǎo)致血脂異常，因此TSH水平升高可能是影響脂質(zhì)代謝的一個因素，從而導(dǎo)致研究結(jié)果的不同。

基于上述研究結(jié)果的不一致，本研究納入較大的樣本量再次探索了甲狀腺功能正常的中國中老年人群甲狀腺自身免疫狀態(tài)與HDL-C水平之間的相關(guān)性。本研究男女比例相當(dāng)，以自身抗體陽性代替臨床癥狀診斷HT, 且同時包含TgAb和TPOAb, 分析了單個抗體的特異性作用。此外，以往針對中國人群的研究多著重于探討甲狀腺自身免疫與膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)系，并未深入研究HDL-C的作用。本研究比較了不同HDL-C水平組的血清TgAb、TPOAb陽性率，探討HDL-C水平與抗體陽性率的相關(guān)性，并比較抗體高滴度組和抗體正常滴度組HDL-C水平，比較不同TSH水平組HT患者的HDL-C水平，分析影響社區(qū)人群甲狀腺自身抗體陽性率的因素，多角度探索HDL-C與甲狀腺自身免疫狀況的相關(guān)性。然而本研究是一項橫斷面研究，僅探索了兩者間的相關(guān)性，無法驗證因果關(guān)系，故無法進(jìn)一步探討HDL-C在HT免疫異常發(fā)生發(fā)展中的作用。

綜上所述，中老年人群HDL-C水平與部分甲狀腺自身抗體(TgAb、TPOAb)的陽性率無顯著相關(guān)性，盡管HDL-C水平被證實與部分自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，但目前缺乏HDL-C與HT免疫異常相關(guān)性的研究，推測HDL-C的免疫調(diào)節(jié)作用在HT發(fā)生機(jī)制中的作用可能有限。