梁劍晨 童佳兵 吳迪 王小樂 高雅婷 李澤庚

【摘 要】 目的：系統評價益氣活血法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的臨床療效和安全性。方法：檢索中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、PubMed等7大中英文數據庫，檢索時間限定為自建庫至2020年8月30日，檢出所有益氣活血法治療AECOPD患者的臨床隨機對照試驗（RCT）并按照納排標準進行篩選。對納入的文獻采用RevMan 5.3軟件進行分析和質量評價。結果：共納入符合納排標準的RCT研究中文文獻19篇，1735例患者，Meta分析結果顯示：在常規(guī)治療基礎上加用益氣活血法可明顯提高AECOPD患者的臨床有效率[OR=4.31，95%CI（3.10，6.01），P<0.00001];改善血氣分析指標PaO2 [MD=7.08，95%CI（5.87，8.30），P<0.00001]，PaCO2[MD=-5.06，95%CI（-6.33，-5.06），P<0.00001]，改善肺功能指標 FEV1（L）[MD=0.39，95%CI（0.17，0.61），P=0.0004]，FEV1%[MD=5.75，95%CI（1.84，9.67），P=0.004]，FEV1/FVC%[MD=4.96，95%CI（3.72，6.21），P<0.00001];減輕炎癥指標，CRP[MD=-6.02，95%CI（-6.51，-5.53），P<0.00001]，IL-8[MD=-7.51，95%CI（-10.60，-4.43），P<0.00001];與對照組相比，其差異均有統計學意義。結論： 益氣活血法治療AECOPD具有一定的優(yōu)勢。但由于所納入研究存在局限性，質量不高，尚需更多高質量的隨機對照研究予以證實。

【關鍵詞】 益氣活血法;AECOPD;Meta分析

【中圖分類號】R256.12 ? 【文獻標志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2021）12-0061-09

Abstract：Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of supplementing qi and promoting blood circulation in the treatment of AECOPD. Method Such databases as CNKI，PubMed，VIP，Wan Fang and CBM were electronically searched to collect the randomized controlled trials（RCT） about supplementing qi and promoting blood circulation in the treatment of AECOPD. We retrieved literature from self-built database to Augest 30th，2019 and appraised the quality of the data and used RevMan 5.3 to get the Meta-analysis.Result A total of 19 RCT studies were included，involving 1735 patients. The results of meta-analysis showed that the clinical effective rate of AECOPD patients could be significantly improved by supplementing qi and promoting blood circulation on the basis of routine treatment [OR=4.31，95% CI （3.10，6.01），P<0.00001].PaO2 [MD = 7.08，95% CI （5.87，8.30），P<0.00001].PaCO2 [MD=-5.06，95% CI （-6.33，-5.06），P<0.00001]. FEV1 （L）[MD=0.39，95% CI （0.17，0.61），P=0.0004].FEV1%[MD=5.75，95% CI（1.84，9.67），P=0.004]. FEV1/FVC% [MD=4.96，95% CI （3.72，6.21），P<0.00001].CRP[MD=-6.02，95% CI（-6.51，-5.53），P<0.00001].IL-8[MD=-7.51，95% CI（-10.60，-4.43）P<0.00001].Compared with the control group，the difference was statistically significant.Conclusion The method of supplementing qi and promoting blood circulation has certain advantages in the treatment of AECOPD. However，due to the limitations and low quality of the included studies，more high-quality randomized controlled studies are needed to confirm.

Keywords：Yiqi Huoxue Method; AECOPD; Meta Analysis

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種以不可逆氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病。慢阻肺急性加重期（AECOPD）是慢阻肺患者死亡的重要原因，對患者的生活質量產生嚴重的負面影響[1]。因此，如何科學有效地治療AECOPD患者，具有十分重要的現實意義。中醫(yī)將COPD歸于“肺脹”“喘證”“咳嗽”的范疇。COPD病程長，反復發(fā)作，遷延不愈。COPD病程長，反復發(fā)作，遷延不愈。正所謂“久病必瘀”，血瘀貫穿于COPD的各個時期?！胺螢闅庵鳌保每?、久喘、久哮可導致COPD患者全臟腑虛損，反復感邪，氣行失暢，氣壅于肺，宜采用益氣活血法[2]。目前尚未見該選題的系統評價和Meta分析，因此，文章旨在采用循證醫(yī)學的方法，系統評價益氣活血法治療AECOPD患者的臨床療效和安全性，為其臨床運用提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：益氣活血法治療AECOPD 的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）;②研究對象：臨床診斷符合AECOPD的患者，中醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準（2011 年版）》[3]或其他國內認可的診斷標準;西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[4]等國內外認可的診斷標準;③干預措施：試驗組采用疏風解毒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，吸氧，抗生素、祛痰劑、支氣管舒張劑、無創(chuàng)通氣、呼吸興奮劑等;④觀察指標：主要結局指標為臨床總有效率，次要結局指標有血氣分析、肺功能、炎性指標等。

1.2 排除標準 ?①未隨機對照試驗，如經驗綜述類、個案報道、動物及細胞基礎類研究等;②未采用益氣活血法進行干預;③非急性加重期的COPD患者;④數據缺失或明顯錯誤，文獻重復等。

1.3 檢索策略 計算機檢索中英文數據庫CNKI、萬方、維普（VIP）、SinoMed （CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase等數據庫，查找有關療AECOPD 的RCT，檢索時間為建庫以來至2019 年8月30 日。中文庫檢索詞 為“益氣活血”“益氣化瘀”“益氣通絡”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”“COPD” 等，英文庫檢索詞為“yiqihuoxue”“yiqihuayu”“yiqitongluo”“invigorating qi and promoting blood circulation”“replenishing qi and activating blood”“chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“chronic obstructive airway disease”“Airflow Obstruction”“chronic airflow obstructions”“chronic airflow obstruction”“chronic obstructive lung disease”“COPD” 等。

1.4 資料提取 根據提前制定的標準，進行文獻的篩選、資料的提取及文獻質量評價。起初閱讀所獲得文獻的標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻;之后復篩，對符合納入標準的文獻詳細閱讀全文。資料提取的信息以Excel 表形式進行保存，提取的主要內容包括：研究文獻的基本信息、診斷標準、療效判定、標準、干預措施、結局指標等。

1.5 文獻質量評價 RCT 的方法學質量評價采用Cochrane 協作網推薦的評價標準對納入文獻的質量進行評估，具體包括：隨機序列生成、分配隱藏、盲法、結果數據不完整、選擇性報告、其他偏倚等。評估結束后對文獻做出偏倚風險低、高、不確定的判斷。

1.6 統計學方法 采用Revman5.3軟件進行Meta分析。當試驗組間存在顯著異質性（P<0.05）時，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型進行資料合并。二分類變量采用比值比（Odds Ratio，OR） 和95% 可信區(qū)間（ 95% confidence interval，95% CI） 為療效分析統計量; 連續(xù)性變量采用均數差（Mean differences，MD） 和95% CI作為療效統計量。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 檢索出相關文獻共208篇，經過仔細篩選后，最終納入分析文獻19篇，均為中文文獻。如圖1所示。

2.2 納入研究的基本特征 本次Meta分析共納入19項RCT[4-23]，1735例患者，文獻發(fā)表時間為2012年至2020年。其中18篇[5-17，19-23]比較了益氣活血治療組與對照組的臨床總有效率，11篇[5-11，13-14，16-17]比較了PaO2、PaCO2，4篇[12，18，20，22]比較了FEV1（L），4篇[10-12，15]比較了FEV1%，5篇[10，15，18，20，22]比較了FEV1/FVC%，4篇[10，21-23]比較了CRP，3篇[10，22，23]比較了 IL-8，1篇[20]提及了對照組不良反應。所有納入研究的基本信息見表1、表2。

2.3 納入研究的偏倚風險評價 采用Cochrane協作網推薦“偏倚風險評估”工具， 所納入的19項RCT均為隨機分配，其中5篇[5，6，10]為隨機數字表法，1篇[8]為隨機信封法，1篇[14]為隨機平行分組，其余僅提及隨機;1項研究[16]報道脫落6例，1項研究[18]報道脫落3例;所有研究均未描述盲 法及分配方案隱藏，均不能清楚的評判是否存在選擇性報道結果和其他偏倚;各研究療效結局指標的偏倚結果較穩(wěn)定。偏倚風險評估結果如圖2、圖3所示。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 納入的文獻有18篇研究[5-17，19-23]提供了臨床療效的結局指標數據，臨床療效的總樣本量共計1675例，治療組和對照組分別是842例和833例;各研究之間異質性較低（P=1.00，I2=0%），采用固定效應模型進行數據合并，結果顯示治療組臨床總有效率高于對照組[OR=4.31，95%CI（3.10，6.01）]，差異有統計學意義（P<0.00001）。如圖4所示。

2.4.2 PaO2 11項研究[5-11，13，14，16，17]均報告了PaO2，但研究間具有高度異質性（P<0.00001，I2=88%）。對這11篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，結果發(fā)現，去除陸敬憲[9]的研究后，兩組異質性較小（P=0.30，I2=15%），故對余下10篇文獻采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，治療組治療后PaO2顯著高于對照組[MD=7.08，95%CI（5.87，8.30），P<0.00001]。如圖所示5。

2.4.3 PaCO2 11項研究[5-11，13，14，16，17]均報告了PaCO2，但研究間具有高度異質性（P<0.00001，I2=85%）。對這11篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，結果發(fā)現，去除陸敬憲[9]和嚴可風[10]的研究后，兩組異質性較低（P=0.08，I2=44%），故對余下9篇文獻采用固定效應模型分析。結果表明治療組患者治療后PaCO2顯著低于對照組[MD=-5.06，95%CI（-6.33，-5.06），P<0.00001]。如圖6所示。

2.4.4 FEV1（L）、FEV1% 4項研究[12，18，20，22]報告了FEV1（L），4項研究[10-12，15]報告了FEV1%，異質性檢驗顯示均存在異質性，FEV1（L）：（P=0.003，I2=78%）;FEV1%：（P=0.01，I2=73%）;采用隨機效應模型合并統計量，結果顯示治療組患者治療后FEV1（L）、FEV1%水平高于對照組，差異有統計學意義，FEV1（L）：[MD=0.39 95%CI（0.17，0.61），P=0.0004]。如圖7所示;FEV1%：[MD=5.75，95%CI（1.84，9.67），P=0.004]。如圖8所示。

2.4.5 FEV1/FVC% 5項研究[10，15，18，20，22]均報告了FEV1/FVC%，兩組異質性較低（P=0.13，I2=44%），采用固定效應模型分析，結果顯示治療組治療后FEV1/FVC%水平高于對照組，差異有統計學意義[MD=4.96，95%CI（3.72，6.21），P<0.00001]。如圖9所示。

2.4.6 CRP 4項研究[10，21-23]報告了CRP，但研究間具有高度異質性（P<0.00001，I2=100%）。對這4篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，結果發(fā)現去除黃俊偉[21]的研究兩組異質性較低（P=0.21，I2=35%），故對余下3篇文獻采用固定效應模型分析。結果表明：治療組治療后CRP顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-6.02，95%CI（-6.51，-5.53），P<0.00001]。如圖10所示。

2.4.7 IL-8 3項研究[10，22，23]報告了IL-8，異質性檢驗顯示均存在高異質性，（P=0.005，I2=81%），采用隨機效應模型合并統計量，結果顯示治療組治療后IL-8P顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-7.51，95%CI（-10.60，-4.43），P<0.00001]。如圖11所示。

2.5 安全性分析 1篇文獻[22]報道了不良反應，對照組惡心、嘔吐3例;其他研究報道過程中均未出現肝腎功能損害及其他嚴重不良反應。

2.6 發(fā)表偏倚漏斗圖 18篇RCT均報告了臨床總有效率，故采用總臨床有效率繪制漏斗圖。以臨床有效率為指標，OR值作為橫坐標，SE（log[OR]）值作為縱坐標，繪制漏斗圖（如圖12所示）。觀察圖形發(fā)現，各研究基本均勻分布在無效線左右兩側，大部分研究位于 95%可信區(qū)間內，提示各研究間可能不存在異質性;漏斗圖形狀略不對稱，表明有一定程度的發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 中醫(yī)“益氣活血法”與AECOPD 根據中醫(yī)理論，AECOPD患者臨床表現的喘息、胸悶、咳嗽、咳痰屬于“肺臟”“喘證”的范疇。目前認為“肺脹”的病理因素是本虛標實，“本虛”指肺脾腎三臟氣虛，“標實”指痰濁、水飲、血瘀[24]。二者既是病理產物，也是致病因素，相互影響，氣虛導致血瘀，血瘀加重氣虛，因此益氣活血法是AECOPD治療過程中的重要治法。

3.2 結果分析 Meta 分析的結果顯示，在提高臨床總有效率、改善血氣分析（PaO2、PaCO2）及肺功能[FEV1（L）、FEV1%、FEV1/FVC%]指標、減輕炎性指標（CRP、IL-8）上益氣活血法聯合西醫(yī)常規(guī)治療均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，同時也顯示出較好的安全性。

3.3 本次研究的局限性與展望 所納入研究文獻總體質量不高，納入的大部分文獻對隨機方法描述不詳細，沒有提及分配隱藏和采用盲法，AECOPD患者的西醫(yī)常規(guī)治療方案不完全一致，患者病情輕重不一，治療方案相差較大，這些都極有可能導致偏倚。其次，納入的大部分文獻對患者的結局轉歸和不良反應等的報告不夠充分，其安全性的評價有待進一步提高。

評價中醫(yī)藥治療的安全性和有效性，離不開對RCT這種提供循證醫(yī)學證據的方法，更高質量的證據需要更嚴格的標準，在臨床研究方案設計和結果報告等方面需要進一步提高，有必要進行大樣本、多中心、高質量的隨機對照雙盲試驗，為益氣活血治療AECOPD的有效性和安全性提供更有力的證據。

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（收稿日期：2020-11-11 編輯：程鵬飛）