黃章恒，范志毅，趙 力，孫 賀

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院脊柱外科，河北 承德 067000）

脊索瘤（chordoma）是一種起源于未分化的脊索殘留物的骨腫瘤，多數(shù)分布于脊柱（70%）[1，2]，十分罕見，美國的發(fā)病率僅為0.08/10 萬[3]。該病常表現(xiàn)出局部的侵襲性和高復(fù)發(fā)的特性[4]，因此患者的生存率和生活質(zhì)量會受到嚴(yán)重影響，從而導(dǎo)致總的5 年生存率僅為50%左右[5，6]。Stacchiotti S 等[7]發(fā)表的脊索瘤治療指南建議將手術(shù)切緣陰性的完全切除手術(shù)作為主要的治療手段。但由于脊柱脊索瘤常位于重要的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)附近，根治性切除腫瘤較困難[8，9]。確定影響脊柱脊索瘤患者預(yù)后的因素具有重要意義。有研究表明手術(shù)切緣和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響脊索瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素[4，10]。然而，對于患者準(zhǔn)確的個(gè)體化生存預(yù)測，單一預(yù)后因素的作用是有限，明確相關(guān)的預(yù)后因素并不能準(zhǔn)確預(yù)測患者生存率。列線圖是一種方便的統(tǒng)計(jì)工具，有助于預(yù)測單個(gè)癌癥患者的預(yù)后[11]，列線圖的明顯優(yōu)勢是穩(wěn)健性和更好的預(yù)測準(zhǔn)確性，這增強(qiáng)了其對個(gè)體預(yù)后預(yù)測準(zhǔn)確性的潛力，在預(yù)測生存率方面較TNM 分期系統(tǒng)更穩(wěn)定性和更準(zhǔn)確。本研究從覆蓋美國近監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫中收集了患者的臨床信息繪制列線圖，旨在為來預(yù)測脊柱脊索瘤患者的癌癥特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）的預(yù)測提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者隊(duì)列 SEER 數(shù)據(jù)庫包括18 個(gè)癌癥登記處，覆蓋了大約30%的美國人口。該研究通過SEER*Stat 軟件（版本8.3.6）訪問SEER 數(shù)據(jù)庫來獲得患者相關(guān)數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①被診斷為原發(fā)性惡性腫瘤的患者；②經(jīng)組織學(xué)檢查確認(rèn)為脊索瘤的患者；③患者的原發(fā)部位僅限于脊柱。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)部位位于顱底的患者；②手術(shù)、放療、化療的治療信息未知的患者；③疾病分期未知的患者；④腫瘤大小未知的患者。本研究共納入了316 例在1998 年～2015 年被診斷為脊柱脊索瘤的患者。所有患者按7∶3 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列（224 例）和驗(yàn)證隊(duì)列（92 例）。

1.2 變量 包括患者的人口學(xué)特征（年齡、性別、種族、婚姻狀況）、疾病特征（組織學(xué)類型、腫瘤大小、疾病分期）、治療方式（放療、化療和、手術(shù)）、生存期和生命狀況。通過X-tile 軟件確定CSS 的最佳年齡截?cái)嘀?，分析不同年齡（＜69 歲、69～80 歲和＞80歲），不同種族（白人、黑人、其他）數(shù)據(jù)。根據(jù)第3 版國際腫瘤組織學(xué)分類，本研究將脊索瘤分為普通型、軟骨樣、去分化型。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會TNM 分期系統(tǒng)（2016 年第8 版），腫瘤大小通常分為兩種：≤8.0 cm 和＞8.0 cm[12]。本次研究隨訪的起點(diǎn)是脊索瘤的診斷日期，而研究的終點(diǎn)CSS 是指從診斷之日到患者因脊索瘤而死亡的時(shí)間長度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用R 軟件將納入研究的患者以7∶3 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步評估有意義的變量，確定獨(dú)立的預(yù)后因素[13]。計(jì)算每個(gè)變量在CSS 的相應(yīng)95%置信區(qū)間內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)比。根據(jù)獨(dú)立的預(yù)后因素，基于R 軟件開發(fā)用于預(yù)測脊柱脊索瘤患者CSS 的列線圖模型。同時(shí)，曲線下面積（area under the curve，AUC）被用于評價(jià)列線圖的預(yù)測性能。繪制校準(zhǔn)曲線來評價(jià)預(yù)測結(jié)果與觀察結(jié)果之間的一致性。本研究使用SPSS 25.0 和R 軟件（3.6.1 版本）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中P＜0.05（雙側(cè)）被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脊柱脊索瘤患者的人口學(xué)和臨床病理特征 患者特征以＜69 歲、白色人種、女性、普通型的脊柱脊索瘤為主。顯示了所有脊柱脊索瘤患者具體的人口學(xué)和臨床特征信息，見表1。

表1 脊柱脊索瘤患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征[n（%）]

2.2 脊柱脊索瘤的預(yù)后危險(xiǎn)因素 對所有可能影響脊柱脊索瘤患者的預(yù)后因素分別進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示原發(fā)部位、疾病分期、組織學(xué)類型、手術(shù)、年齡是CSS 的相關(guān)因素；多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析控制混雜變量后，原發(fā)部位、疾病分期、組織學(xué)類型、手術(shù)、年齡被確定為脊柱脊索瘤患者獨(dú)立的預(yù)后因素，見表2。

表2 脊柱脊索瘤患者的單因素和多因素Cox 分析

2.3 列線圖模型的構(gòu)建和驗(yàn)證 基于5 個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素構(gòu)建脊柱脊索瘤患者的預(yù)后列線圖見圖1；預(yù)測1、3 和5 年CSS 的AUC 在訓(xùn)練隊(duì)列中的值分別為0.821、0.856 和0.920，而在驗(yàn)證隊(duì)列中的值分別為0.728、0.804 和0.839，提示該列線圖具有較好預(yù)測性能；訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的校準(zhǔn)曲線均顯示，列線圖預(yù)測的結(jié)果與實(shí)際結(jié)果之間有很高的一致性較高，表明該列線圖具有較高的預(yù)測準(zhǔn)確性，見圖2。

圖1 脊柱脊索瘤患者的預(yù)后列線圖

圖2 脊柱脊索瘤患者的校準(zhǔn)曲線

3 討論

脊柱脊索瘤的根治性切除較困難。因此，構(gòu)建一個(gè)能夠精準(zhǔn)預(yù)測脊柱脊索瘤患者CSS 的列線圖模型是非常有意義的。通過分析來自SEER 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，該研究確定了與脊柱脊索瘤的CSS 相關(guān)的五個(gè)預(yù)后因素。在此基礎(chǔ)上，本研究構(gòu)建并驗(yàn)證了用于預(yù)測脊柱脊索瘤患者CSS 的列線圖。通過使用該列線圖可以將患者分為不同的風(fēng)險(xiǎn)組，識別出高?；颊?，并改進(jìn)他們的治療方案來提高患者的生存率。在本研究中，原發(fā)部位、疾病分期、組織學(xué)類型、手術(shù)、年齡是CSS 的獨(dú)立預(yù)后因素，這與之前的報(bào)道是一致的[4，14]。與＜69 歲、69～80 歲這兩個(gè)年齡組相比，＞80 歲的患者預(yù)后最差。這可能是由于脊柱脊索瘤的癥狀類似于其他良性病變，如腰肌勞損、退行性腰椎間盤突出等，進(jìn)而容易造成延誤診斷[4，14]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)突破骨膜的腫瘤相比于局限性腫瘤會對患者的生存期帶來更大的負(fù)面影響。這是因?yàn)橥黄乒悄さ哪[瘤更容易侵犯周圍組織或神經(jīng)，更容易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)。根據(jù)顯微形態(tài)，脊柱脊索瘤被分為三種不同的組織學(xué)類型：普通型、軟骨型、去分化型，其中去分化型是最具侵襲性的亞型[15]。研究顯示，患者的組織學(xué)類型不同，往往也表現(xiàn)出不同的預(yù)后。同時(shí)，本次研究的結(jié)果顯示組織學(xué)類型對生存結(jié)果有顯著影響，再一次證實(shí)了上述結(jié)論。

盡管手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)很高，但是手術(shù)仍然是脊柱脊索瘤患者有效和可靠的治療方法。研究隊(duì)列中的大多數(shù)病例接受了手術(shù)治療，且分析結(jié)果顯示手術(shù)與生存率顯著相關(guān)。對于脊柱脊索瘤患者，切除范圍廣的手術(shù)可以明顯改善預(yù)后，而手術(shù)切除范圍不足的患者預(yù)后則相對較差[16，17]。因此，脊柱脊索瘤患者一經(jīng)早期診斷，應(yīng)盡可能采取根治性切除手術(shù)。盡管放療已被證明不能有效的治療脊索瘤，但目前它仍然被廣泛用于脊柱脊索瘤的術(shù)后輔助治療[18]。有研究表明術(shù)后立即接受放療的患者的局部無進(jìn)展時(shí)間和總體生存率將會延長[19]。因此，放療在脊柱脊索瘤的治療中日益重要的作用不容忽視。但由于脊索瘤毗鄰脊髓，大劑量放射治療可能導(dǎo)致癱瘓，因此在考慮對患者進(jìn)行放療時(shí)需要權(quán)衡效益和風(fēng)險(xiǎn)。

本次研究也存在一些不足之處。首先，本研究是一項(xiàng)帶有不可避免的選擇偏差的回顧性研究。其次，由于構(gòu)建和驗(yàn)證隊(duì)列都來自同一個(gè)數(shù)據(jù)庫，因此有必要使用來自另一個(gè)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗(yàn)證。此外，關(guān)于放療和化療的具體細(xì)節(jié)沒有包括在內(nèi)，如具體的化療方案或放療的劑量。盡管有這些缺點(diǎn)，本次研究還是為預(yù)測和改善脊柱脊索瘤患者的CSS提供了可能。原發(fā)部位、疾病分期、組織學(xué)類型、手術(shù)、年齡是脊柱脊索瘤患者CSS 的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究構(gòu)建的列線圖可以作為一種有效和方便的評估工具，幫助臨床醫(yī)生對脊柱脊索瘤患者進(jìn)行個(gè)性化的生存評估和死亡風(fēng)險(xiǎn)的識別。