李楊，張文宏

（復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040）

自1882年Robert Koch首次分離出導致結核?。╰uberculosis，TB）的結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis），人類抗擊TB的腳步就從未停止。20世紀中晚期異煙肼（rifampicin）和利福平（isoniazid）這2個強效抗TB藥物的發(fā)現使得控制TB成為可能。特別是20世紀70年代利福平的廣泛使用成功縮短了抗TB治療療程，并顯著提高治療效果。但同時不可避免地開始迅速出現耐多藥結核?。╩ultidrug resistant tuberculosis，MDR-TB），并在世界多個國家暴發(fā)[1]。MDR-TB是指對異煙肼和利福平耐藥的結核分枝桿菌引起的TB[2]，MDR-TB已引起全球的極大關注。MDR-TB的治療相較于藥物敏感性結核?。╠rug susceptible TB，DS-TB）更加復雜與昂貴，而治療效果卻差強人意，目前其全球平均治療成功率僅55%[3]。更糟的是，MDR-TB治療一旦失敗，則有很大可能進化出更嚴重的耐藥菌，演變?yōu)閷ΨZ酮類和至少1種氨基糖苷類（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素）均耐藥的廣泛耐藥結核?。╡xtensively resistant tuberculosis，XDR-TB）。

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）所提出的遏制TB戰(zhàn)略（End TB Strategy）目前已進入“2015年后”階段，WHO提出在2035年消除TB的目標，而如何提高MDR-TB的治療成功率將是全球研究者的攻堅難題[4]。事實上，近20年以來全球各國研究組織均在MDR-TB治療領域不斷探索。WHO于1997年頒布第一版《耐藥結核病治療指南》[5]，開始對MDR-TB患者進行初步系統管理?；谥苯佣綄碌亩坛袒煟╠irectly observed treatment，short-course，DOTS） 策 略 在DS-TB控制的成功經驗，WHO于2000年進一步擴大和加強DOTS，提出DOTS-Plus策略，以更好地管理MDR-TB患者，減少MDR-TB傳播。之后，隨著各類二線藥物，包括氟喹諾酮類、利奈唑胺、氯法齊明、貝達喹啉等臨床研究證據的總結積累，WHO分別于2006年、2008年、2011年、2016年和2018年多次更新治療指南。本文基于WHO指南更新，討論不同抗TB藥物的治療特點、在MDRTB治療中的角色變遷，以及在中國應用的前景作分析。

1 《耐藥結核病規(guī)劃管理指南：1997年版》提供MDR-TB的基本治療方案

1991年召開的世界衛(wèi)生大會上公布一組數據：全世界約有17萬人感染結核分枝桿菌，占世界總人口數的1/3；針對這個嚴峻形勢，提出要在痰菌培養(yǎng)陽性患者人群中實現85%以上的治療成功率。為了實現這個目標，WHO提出DOTS策略。DOTS策略的強力實施成功遏制了TB的進一步發(fā)展。但DOTS策略主要針對DS-TB，并不能成功管理MDR-TB患者。為了提供更規(guī)范的二線抗TB藥物信息，WHO在1997年針對MDR-TB推出此《耐藥結核病規(guī)劃管理指南（1997年版）》（以下簡稱1997年版WHO指南）[5]。

1997年版WHO指南認為，大部分MDR-TB病例為DS-TB治療失敗患者，即由于治療不規(guī)范所導致的獲得性耐藥（acquired drug resistance）。面對利福平和異煙肼均耐藥的患者，WHO推薦至少5類抗TB藥物組成的聯合方案，方案應以氨基糖苷類[卡那霉素（kanamycin）、阿米卡星（amikacin）、卷曲霉素（capreomycin）]、乙硫異煙胺（ethionamide）或丙硫異煙胺（prothionamide）、氟喹諾酮類（氧氟沙星、環(huán)丙沙星）等二線藥物為基礎；同時仍可選用吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一線抗TB藥物；如果出現乙胺丁醇耐藥，可從環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸等二線抗TB藥中再選取一種，以構成有效初始方案。在選用藥物時，需平衡考慮藥物殺菌活性（bactericidal activity）、滅菌活性（sterilizing activity）、安全性、耐受性等多個方面[6]，其中細菌學有效性仍是首要考量指標。

在1997年版WHO指南中，氨基糖苷類藥物為MDR-TB治療的首選藥物。鏈霉素（streptomycin）作為氨基糖苷類的代表，是治療DS-TB的首選藥物，在一線抗TB藥物中其體外殺菌活性最為突出[7]。用于治療MDR-TB的氨基糖苷類藥物包括阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素，其最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）是常規(guī)用藥劑量達到的血藥濃度的5 ～ 10倍[5]。對于鏈霉素耐藥的結核分枝桿菌，體外實驗證實阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素亦可起到一定殺菌作用；其中卷曲霉素交叉耐藥可能性更低，部分阿米卡星和卡那霉素耐藥菌株可對卷曲霉素敏感[8]。因此，盡管氨基糖苷類需要肌肉注射，藥物耐受性并不高，且有可能引起耳鳴、聽力下降和腎功能損害等多種不良反應[9]，在1997年版WHO指南中，仍被列為MDR-TB的核心治療藥物。近10年以來，隨著其他更強效殺菌藥物如利奈唑胺、貝達喹啉等的應用，具有難以耐受的不良反應的氨基糖苷類藥物地位逐漸下降。

丙硫異煙胺和乙硫異煙胺同屬于硫代酰胺類藥物，是異煙肼的類似物；同屬于殺菌劑[10]，具體殺菌機制尚不明確。丙硫異煙胺及乙硫異煙胺與異煙肼存在部分交叉耐藥。在利福平出現之前，丙硫異煙胺和乙硫異煙胺均為治療復治結核病患者的重要藥物。這2類藥物殺菌效能類似，丙硫異煙胺消化道不良反應較乙硫異煙胺更少，因此耐受性更好[11]，在臨床中應用更為廣泛，我國目前亦主要生產丙硫異煙胺。需要注意的是，與乙硫異煙胺相比，丙硫異煙胺更容易引起肝損傷，肝損傷發(fā)生率可達15.9%[12]。但有關這2類藥的高質量前瞻性研究比較缺乏，大部分研究論文發(fā)表于20世紀[13]，WHO指南對它們的推薦逐漸較少。

1997年版WHO指南還將氟喹諾酮類藥物列為核心藥物，包括氧氟沙星和環(huán)丙沙星，均屬于第二代氟喹諾酮類藥物，但目前逐漸被新一代氟喹諾酮類替代。

2 《DOTS-Plus試點項目的耐多藥結核病管理指南》吸取DOTS的經驗

DOTS策略的有力推行成功治療了全球約85%的TB患者，為了擴大DOTS策略的成果、進一步控制MDR-TB的發(fā)生和傳播，WHO提出了DOTSPlus策略[14]，這尤其適用于已經實施DOTS方案的國家和地區(qū)。DOTS-Plus策略并不是針對少數資源豐富、有條件進行各項結核分枝桿菌藥敏試驗（drug susceptibility testing，DST）的地區(qū)，而是旨在為條件有限的中低收入國家或地區(qū)提供治療原則指導?！禗OTS-Plus試點項目的耐多藥結核病管理指南》推薦MDR-TB患者須應用至少3種有效的抗TB藥物聯合1種注射類藥物，治療療程要求至少18個月。由于缺乏證據更新，該指南對于具體藥物或方案并沒有特別推薦，與1997年版WHO指南基本一致。

3 《耐藥結核病規(guī)劃管理指南：2008年緊急修訂版》建立MDR-TB的藥物分組

2006年WHO再次更新MDR-TB治療指南，但因XDR-TB在全球各個區(qū)域的出現，原有TB控制工作受到嚴重威脅。南非一隊列研究顯示，HIV合并XDR-TB感染患者死亡率高達98%[15]。于是在2008年WHO根據遏制TB策略緊急對指南進行修訂，《耐藥結核病規(guī)劃管理指南：2008年緊急修訂版》（以下簡稱2008年版WHO指南）就如何管理MDR-TB提供最新指導和建議[16]。

2008年版WHO指南中，首次明確對各類抗TB藥物進行分組（見表1），建議按照先后順序選擇藥物以制定方案。該指南中藥物分組并不針對MDR-TB，而是針對所有TB，因此仍將可能敏感的一線口服抗TB藥物如吡嗪酰胺作為第1組藥物。該版指南所推薦治療方案延續(xù)2006年版更新的MDR-TB治療指南，即至少包括4種口服有效藥物（吡嗪酰胺或乙胺丁醇、1種氟喹諾酮類、1種注射類藥物、1種口服二線抗TB藥物）；注射類藥物至少使用6個月；總療程至少在痰培養(yǎng)陰轉后再持續(xù)18個月。

2008年版WHO指南中為了應對更嚴重的耐藥狀況，特別是XDR-TB患者，在治療推薦藥物中有2個重要調整。首先，推薦藥物中加入新一代氟喹諾酮類藥物（later-generation fluoroquinolones），不再建議用環(huán)丙沙星[17-18]。這一改變主要基于21世紀初的動物實驗和早期殺菌活性（early bactericidal activity，EBA）結果（EBA定義為抗TB治療最初2 d內每日每毫升痰液中活菌數平均下降速率的對數值，是衡量抗TB藥物體內殺菌活性的重要指標[19]）。隨著不同殺菌機制藥物的出現，目前EBA觀察時間逐漸延長至7 d或14 d。根據早期EBA研究結果，新一代氟喹諾酮類展現出了稍遜于異煙肼的殺菌活性[20-22]，從而在抗TB治療，特別是MDR-TB治療中具有重要地位。之后盡管WHO指南不斷更新，新一代氟喹諾酮類藥物始終是MDR-TB治療最為關鍵的核心藥物。具體選藥包括左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星，但因加替沙星不良反應較大，在臨床應用受到一定限制，故未納入該版指南。研究顯示，新一代氟喹諾酮類能克服氟喹諾酮類低水平耐藥，這解決了一部分XDR-TB的治療困境。但由于新一代氟喹諾酮在呼吸道細菌感染等感染性疾病中被廣泛應用，耐藥問題日益突出。國內數據顯示，MDR-TB中莫西沙星耐藥率從2000年的11%上升到2010年的42%[23]。故治療前，應開展氟喹諾酮類藥物藥敏檢測。對于氧氟沙星耐藥患者或低水平左氧氟沙星耐藥患者，在應用莫西沙星時應警惕獲得性耐藥的發(fā)生。

其次，2008年版WHO指南納入第5組“療效不確切藥物”，為XDR-TB患者提供多種備選。其中包括氯法齊明和利奈唑胺2類新增適應證藥物（repurposed drug）。氯法齊明既往主要用于治療麻風分枝桿菌感染[24]；利奈唑胺則主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的治療。至該版指南發(fā)布時，并無可靠的循證學依據或藥代動力學研究支持這2類藥物在MDR-TB中的應用，其相關研究多于2010年后才有所開展和報道。

4 《2011年耐藥結核病規(guī)劃管理指南》啟用循證醫(yī)學原則推薦治療方案

截至2008年版WHO指南，WHO在進行推薦藥物和方案時多基于單隊列研究結果和（或）臨床經驗，缺乏高質量臨床研究。自2009年開始，有關MDR-TB各類臨床研究逐步開展；新藥或新增適應證藥物及各類新方案的療效也開始得到高質量前瞻性的驗證[25]?！?011年耐藥結核病規(guī)劃管理指南》（以下簡稱2011年版WHO指南）的突出貢獻是在MDR-TB治療領域引入循證醫(yī)學證據等級與評價系統（GRADE系統）[26-27]。同時，國際上成立了MDR-TB基于單個病例的薈萃分析協作組（the Collaborative Group for Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB），對既往臨床資料進行總結，其薈萃結果可用于指南推薦證據[28-29]。2011年版WHO指南對MDR-TB治療方案的推薦也更為具體，其核心方案由2008年版WHO指南的“至少4種有效或基本有效藥物”更改為“吡嗪酰胺加上至少4種有效或基本有效二線抗TB藥物”。

5 《WHO耐藥結核病治療指南：2016年更新版》開始介紹新型治療方案

2010年左右，全球MDR-TB治療領域進展迅速，取得多項重要突破，這集中反映在《WHO耐藥結核病治療指南：2016年更新版》（以下簡稱2016年版WHO指南）中[30]。

第一，2016年版WHO指南基于循證學證據對各類抗TB藥物進行重新分組（見表2）。氟喹諾酮類作為最為核心的治療MDR-TB藥物列為A組；而既往排列更前的二線注射類藥物降級至B組；C組藥物仍是其他核心二線口服藥物，除原有丙硫異煙胺/乙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸外，還包括了利奈唑胺和氯法齊明這2種原先在第5組的藥物；D組藥物為附加藥物，具體分為D1組藥物即一線抗TB藥包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼，D2組藥物即新藥包括貝達喹啉和德拉馬尼，D3組藥物即療效未證實的其他口服藥物。

表2 2016年WHO《耐藥結核病規(guī)劃管理指南》推薦藥物及分組Table 2 Group of anti-tuberculosis drugs according to Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, update 2016

第二，以縮短療程為導向的治療策略開始為WHO所推薦。2010年孟加拉方案出臺，開啟了MDR-TB短程治療時代[31]。與治療MDR-TB的傳統方法比，孟加拉方案價格低、療程短（既往療程長達2年）。該方案治療的強化期為4～6個月，用藥包括加替沙星、卡那霉素、氯法齊明、丙硫異煙胺、高劑量異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；之后序貫5個月治療，用藥包括加替沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。該方案的主要應用人群為未接受或接受二線抗TB藥物治療不足1個月的新診斷的MDR-TB患者和利福平耐藥結核?。╮ifampicinresistant tuberculosis，RR-TB）患者。該方案成功地將療程縮短至9 ～ 11月，將無復發(fā)治療成功率提高至87.9%，較WHO報道的全球平均治療成功率提高30%以上[29]。隨后，亞非洲國家的臨床驗證試驗也較好地證實了孟加拉方案的優(yōu)越性[32-34]。在2016年版WHO指南中開始推廣改良版的標準短程方案（即莫西沙星替代加替沙星）。

第三，隨著快速分子診斷技術等在TB診斷方面的迅速開展，越來越多的患者診斷為RR-TB。根據2016年版WHO指南，這部分患者治療方案原則與MDR-TB患者選藥保持一致。

在2016年版WHO指南中涉及到多種新藥及新增適應證。首先是進入C組藥物的利奈唑胺和氯法齊明。自2010年開始逐漸有利奈唑胺用于難治性MDR-TB或XDR-TB治療的報道[35]。利奈唑胺作為抑菌藥物，EBA可達0.18 ～ 0.26[36]。2項前瞻性隨機對照研究（randomized control trial，RCT）顯示，利奈唑胺能顯著提高XDR-TB患者的痰菌轉陰率，從而明顯改善治療結局[37-38]。有關氯法齊明的研究證據較利奈唑胺稍顯不足。2015年我國唐神結教授主持的一項RCT研究顯示，氯法齊明可加快痰菌轉陰和肺結核空洞閉合[39]。同時，氯法齊明在藥代動力學研究中展現出潛在的滅菌活性，從而可作為縮短療程的藥物[40]，基于此，氯法齊明被納入孟加拉方案和WHO推薦的標準短程方案，其在MDR-TB治療中的地位亦得到提高。

另外，2016年版WHO指南推薦藥物中新增貝達喹啉和德拉馬尼，主要是基于這2種藥物的Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗結果[41-44]。

6 《WHO耐藥結核病治療指南：2018年更新版》開啟全口服治療方案

2018年，WHO對MDR-TB指南再次更新即《WHO耐藥結核病治療指南：2018年更新版》（以下簡稱2018年版WHO指南）[45]，提出了以莫西沙星、利奈唑胺、貝達喹啉為基礎的四藥聯合的長程治療方案，代表全口服治療時代的到來。藥物地位的變更本質是不同藥物循證學證據的不斷積累。該版指南更新主要基于2018年《柳葉刀》（theLancet）雜志發(fā)表的一篇納入12 000余人的系統綜述分析[46]?；诔錾臍⒕芰傲己玫陌踩?，新一代氟喹諾酮類藥物成為治療MDR-TB的核心藥物；相對地，氨基糖苷類不良反應較多且多不可逆，其地位開始有所動搖[47]。隨著MDR-TB治療體系逐漸規(guī)范與完善，WHO反復強調選擇藥物時需要平衡藥物獲益和風險，藥物不良反應逐漸成為治療過程中著重管理的關鍵環(huán)節(jié)，也是制定治療方案時需要考慮的重要因素。注射類藥物雖然增加了痰菌轉陰的機會，但同時也因耐受性差、不良反應大影響患者依從性，繼而不利于最終治療結局。研究顯示，阿米卡星敏感患者應用阿米卡星可明顯改善治療結局，但卡那霉素和卷曲霉素[48]將增加不良治療結局[46]。長期以來由于備選藥物有限，MDR-TB標準長程治療方案中一直包含有6個月的注射藥物強化期治療。隨著更多強效殺菌藥物的出現，全口服MDR-TB治療方案得以實現[49]。近期有研究顯示，貝達喹啉替代二線注射藥物后可顯著提高治療成功率[50]?；诖耍?018年版WHO指南建議長程方案中強化期所使用的“強化”藥物由注射類藥物更改為貝達喹啉，強化期療程仍為6個月。在2018年版WHO指南公布之前，已有多項前瞻性臨床研究正在對不同新藥組成的各種全口服方案進行探索[51]，包括NC-005研究（NCT02193776）、Nix-TB研究（NCT02333799）、MDR-END研究（NCT02619994）[52]、TB-PRACTECAL研究（NCT02589782）、NeXT研究（NCT02454205）、STREAM研究（第2階段）（NCT02409290）等[53]。其中Nix-TB研究結果表明，利奈唑胺、貝達喹啉和PA-824的三藥聯合全口服方案可實現89%的治療成功率，提示超短程口服方案具有一定可行性[54]。但該版指南中所推薦的部分藥物在我國尚未廣泛應用，特別是PA-824，其在國內的實施效果仍有待評估。

7 《整合版結核病指南模塊四：耐藥結核病治療》將短程與全口服作為努力方向

WHO于2020年6月發(fā)布了《整合版結核病指南模塊四：耐藥結核病治療》（以下簡稱2020年版WHO指南）[55]，基于新的循證醫(yī)學證據，對耐多藥/利福平耐藥結核?。∕DR/RR-TB）短程和長程治療方案提出了新的建議。2020年版WHO指南中，首次推薦了全口服短程方案：4 ～ 6個月貝達喹啉-左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齊明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇-高劑量異煙肼-乙硫異煙胺/5個月左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齊明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇（4～6 Bdq-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx/Mfx-Cfz-Z-E），并將其推薦為喹諾酮類藥物敏感的MDR/RR-TB患者的首選方案。

8 結語

抗TB化學治療是抗TB治療的基石。MDR-TB治療方案和所用藥物較DS-TB更為復雜，不同藥物以及組成的不同方案各有特點。在目前MDR-TB高疫情的壓力下，應選用足夠數量的強效殺菌和滅菌藥物；同時密切關注藥物不良反應，盡可能考慮到藥物的可及性及耐受性。新一代氟喹諾酮類、貝達喹啉、利奈唑胺將是現階段解決中國MDR-TB低治療成功率的關鍵藥物。