羅 丹 馮 濤 呂小巖

1蓬安縣人民醫(yī)院皮膚性病科，四川南充蓬安，637800；2四川省第二中醫(yī)醫(yī)院皮膚中西醫(yī)結(jié)合科，四川成都，610000；3四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科，四川成都，610041

臨床資料患者，男，30歲。因肛周疣狀增生2年，于2017年10月到我科就診?；颊?年前無明顯誘因肛周出現(xiàn)灰白色丘疹，粟粒至綠豆大，密集分布，部分融合成斑塊，伴瘙癢，頸、腋窩等處未見皮疹。既往史：1年前患者與妻子離異，否認不潔性生活史。家族史：前妻及家人均無類似皮損。體格檢查：一般情況良好，心、肺及腹部無明顯異常。皮膚科檢查：肛周可見灰白色扁平丘疹，大部分融合成斑塊，有浸潤感，部分呈疣狀增生，可見少許糜爛，未見水皰(圖1a)。

實驗室檢查：皮損27種HPV鑒定及分型(流氏熒光雜交法)：HPV6陽性，醋酸白試驗陰性，梅毒螺旋體明膠凝集試驗(TPPA)陰性，HIV陰性，皮損組織病理示：表皮角化過度，部分角化不全，棘層肥厚，表皮腳不規(guī)則延長，基底層上方棘層下方多處裂隙，可見棘層松解細胞，真皮淺層可見毛細血管增生、擴張，中等量淋巴細胞浸潤(圖2a、2b)。直接免疫熒光：IgG、IgM、IgA、C3陰性。診斷：生殖器丘疹樣棘層松解性皮病。治療：予以0.03%他克莫司外用日2次，6個月后丘疹明顯變平(圖1b)，瘙癢明顯緩解。

討論Ackerman[1]于1972 年首先報道一組臨床表現(xiàn)多樣，但具有特征性組織學結(jié)構(gòu)即局灶性皮膚棘層松解伴角化不良的疾病，稱為“局灶性皮膚棘層松解角化不良(focal acantholytic dyskeratosis, FAD)”。1984年 Chorzelski等[2]首次報道1例23歲女性患者大陰唇出現(xiàn)多發(fā)圓頂丘疹，在組織病理上表現(xiàn)為棘層松解性角化不良，并命名為“女陰丘疹樣棘層松解性角化不良(papular acantholytic dyskeratosis of vulva)”。1989年Cooper[3]報道了6例類似的女性患者，將其命名為“生殖器丘疹樣棘層松解性皮病(papularacantholytic dermatosis of the vulvocrural areas,PAD)” 并得到學術(shù)界廣泛認可。

本病發(fā)病機制尚不清楚，除1例報道有家族發(fā)病外，其余病例均為散發(fā)[4]。國外學者曾報道3例PAD患者在家族性良性天皰瘡致病基因(ATP2C1基因)上發(fā)生突變,且PAD多年后可轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫吐约易逍粤夹蕴彀挴?Hailey-Haiey,HHD)，提示了PAD與HHD可能屬于同一病譜[5]。2015年我國肖學敏等[6]發(fā)現(xiàn)了一個新的ATP2C1基因的錯義突變C.1570T>C，并進一步證明了ATP2C1基因17號外顯子可能是PAD的致病基因，認為PAD可能與HHD病組成一個連續(xù)病譜。同時，身體皺褶部位的潮濕環(huán)境對本病的發(fā)生有重要影響[7]。有些病例伴有念珠菌性陰道炎[8]，也有人懷疑與病毒感染有關(guān)，但從未有直接的病原學證據(jù)支持[9]。PAD多發(fā)于中年或青年女性，男性少見，既往文獻30例個案報道中只有6例為男性，且國內(nèi)男性報道比例較國外多。本病主要好發(fā)于生殖器部位如外陰、會陰、陰囊、陰莖、肛周，亦可累及腹股溝及股上部[10-13]，其中1例10歲患者同時伴有掌、趾多發(fā)角化性丘疹[14]，另有1例35歲女性同時累及乳房下的外生殖器部位的棘層松解性皮病[15]，余無生殖器外皮損表現(xiàn)的報道。臨床上PAD以多發(fā)散在或群集，直徑 0.1～0.5 cm的白色或膚色，質(zhì)地偏硬的光滑丘疹為特征，可伴不同程度疼痛、燒灼感或瘙癢[10,15]。PAD的組織病理表現(xiàn)為：角化過度、角化不全、棘層松解伴不同程度的角化不良，可見圓體和谷粒細胞。直接免疫熒光：除1例皮損表皮細胞間IgG和C3沉積外，直接免疫熒光檢查均無免疫球蛋白和補體沉積[8]。

該部位臨床容易誤診為鮑溫樣丘疹病(bowenoid papillosis, BP)、尖銳濕疣(condyloma acuminata, CA)、增殖性天皰瘡。BP是一種易發(fā)生于青年女性小陰唇、肛周和會陰處, 多發(fā), 一般為小圓形丘疹, 多發(fā)或融合,帶有平滑或扁乳頭狀突起表面,質(zhì)硬,界限清楚。病理學表現(xiàn)為表皮角化不全或過度角化,棘層增厚,伴有程度不同的不典型增生, 核異型細胞,偶見核分裂象。CA患者多年輕,病變?yōu)橥馍?呈灰白色乳頭狀或菜花狀,鱗狀上皮增生。其病理特點以鱗狀上皮非典型增生為主,見診斷性挖空細胞其核大,異型性不明顯。二者發(fā)生與HPV感染有關(guān),其中以HPV6、11、18型為多。在前兩者病理表現(xiàn)上與PAD容易區(qū)分。增殖性天皰瘡好發(fā)于中年人脂溢部位，如頭面部、腋下、臍窩、胸背、陰股等部位，初起為松弛水皰，易破形成糜爛面及蕈樣、乳頭狀增生，表面有漿液或者膿液滲出，上覆厚痂，常常伴有口腔黏膜的損害。其病理特點表現(xiàn)棘層下方的棘層松解、裂隙、腔隙，真皮內(nèi)有大量淋巴細胞及嗜酸粒細胞浸潤，少數(shù)中性粒細胞。直接免疫熒光可以見到表皮細胞間有IgG和C3沉積[16]。PAD不伴有口腔黏膜損害，直接免疫熒光檢查陰性，可鑒別。

然而棘層松解并不是一種疾病所特有的，相似的臨床病理學特點可見于一些皮膚病。本病與毛囊角化病(Darier 病)、HHD、疣狀角化不良瘤、天皰瘡、暫時性棘層松解性皮病(Grover 病)都有相似的組織病理改變，應注意鑒別。毛囊角化病常發(fā)生于兒童時期，對稱分布于面部、軀干和四肢曲側(cè)，典型皮損為融合成片的油污狀、疣狀丘疹。HHD多在青春期發(fā)病，好發(fā)于頸、腋窩、外陰、肛周、腘窩等易摩擦部位，主要表現(xiàn)為外觀正常的皮膚或紅斑基礎(chǔ)上反復發(fā)生的成群小皰或大皰。二者均為常染色體顯性遺傳，有家族史，可鑒別。疣狀角化不良瘤的組織病理表現(xiàn)為一個充滿角蛋白碎片的擴張囊腔，常與毛囊相關(guān)、相連，深層表皮伴有棘層松解性角化不良的特點，其好發(fā)于日光曝露部位如頭頸部，多數(shù)為孤立的丘疹和結(jié)節(jié)中央有臍凹。表面覆鱗屑，臨床易鑒別。Grover病發(fā)病機制不明，多在日曬后發(fā)病或皮疹加劇，多見于中年男性，皮損好發(fā)于鎖骨附近、頸根部、胸骨區(qū)、背上方，為紅棕色、皮色、1～3 mm水腫性丘疹或皰疹，一些Gro-ver病患者的DIF表現(xiàn)為陽性。

PAD目前無特效的療法。然而對于許多無癥狀及輕微病例,確診后教育患者避免摩擦及各種局部刺激即可,可無需特別治療。皮損面積較大或癥狀明顯的患者可口服及外用糖皮質(zhì)激素、維A酸[17]或者單純外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[18]。對于難治性病例，可考慮使用物理療法如電烙、冷凍及激光或手術(shù)切除[19]。治愈后注意保持局部干燥，因為有個案報道局部潮濕、分泌物刺激及感染的情況下可誘發(fā)新皮損，呈反復發(fā)作的特點[20]。

本例患者的特殊之處在于，患者為一青年男性，皮損僅局限于肛周，未累及外生殖器、股上部及腹股溝等其他部位，較為罕見，且皮損處 HPV6陽性，可能是本病的變異型或特殊類型。皮膚組織病理沒有見到明確的病毒感染跡象，該患者皮損變平后未復查HPV分型，在既往的個案報道中HPV的檢查或無或陰性，所以不能肯定HPV病毒與此病發(fā)病有無關(guān)聯(lián)。這些疑問也要求我們積累更多病例，并開展多中心、大樣本量的研究，進一步明晰本病的誘因、診斷標準，以利于對棘層松解性皮病進行準確分類。

(志謝：感謝四川大學華西醫(yī)院皮膚科王琳老師、呂小巖老師、劉宏杰老師、李萌萌等老師的指導和幫助!)