石艾秀 曹雙林

1宿遷市第一人民醫(yī)院皮膚科，江蘇宿遷，223800；2南通大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇南通，226001

隨著分子生物學(xué)技術(shù)日漸成熟以及從細胞受體與增殖調(diào)控分子水平對腫瘤發(fā)病機制的深入研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有惡性腫瘤的發(fā)生都與分子水平突變相關(guān)，最終導(dǎo)致腫瘤細胞的異常增殖，分子靶向抗腫瘤治療應(yīng)運而生。靶向治療能為腫瘤患者提供更精確的治療方案，具有特異性抗腫瘤作用，減少對正常組織的損傷, 明顯減少系統(tǒng)不良反應(yīng)，目前已經(jīng)成為國內(nèi)外抗腫瘤治療的熱點，為腫瘤個體化治療帶來希望。但其抗腫瘤作用導(dǎo)致的其他不良反應(yīng)也接踵而至，其中最常見的是皮膚不良反應(yīng)。皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生會降低腫瘤患者的依從性、影響抗腫瘤療效、增加繼發(fā)感染的風(fēng)險、影響患者的生活質(zhì)量，甚至增加患者至醫(yī)院就診的頻率并加重腫瘤患者的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。

雖然患者使用分子靶向抗腫瘤藥物種類不完全相同，出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)也多種多樣，但這其中并不是無規(guī)律可循。按作用靶點對靶向抗腫瘤藥物進行分類，歸納總結(jié)其不良反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度，可找出相同靶點分子靶向抗腫瘤藥物致皮膚不良反應(yīng)的共性及個性，正確認(rèn)識與管理靶向藥物皮膚不良反應(yīng)。本文將從細胞膜相關(guān)抑制劑、胞內(nèi)信號通路抑制劑及免疫檢測點抑制劑三個方面綜述靶向藥物的皮膚不良反應(yīng)(表1)。

表1 靶向藥物不良反應(yīng)總結(jié)

1 細胞膜相關(guān)抑制劑及皮膚不良反應(yīng)

細胞膜相關(guān)抑制劑主要抑制相關(guān)受體及激酶的活性或與其爭奪配體而發(fā)揮作用。其中，表皮生長因子受體抑制劑(epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs)、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors，VEGFRIs)、多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑(multi-taget receptor tyrosine kinase inhibitors，MKIs)等最易產(chǎn)生不良反應(yīng)，且臨床上各具特點。

1.1 表皮生長因子受體抑制劑(EGFRIs) 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在人類癌癥中經(jīng)常過度表達或過度激活，可以導(dǎo)致正常角質(zhì)形成細胞的異常增殖、遷移、分化，其在毛囊基底角質(zhì)形成細胞和毛囊外根鞘中表達豐富，所以EGFRIs在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時，常常會給患者帶來各種皮膚不良反應(yīng)[2]，這使得EGFR成為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點。表皮生長因子受體抑制劑(EGFRIs)是目前臨床上應(yīng)用最早、最廣泛的靶向抗腫瘤藥物之一，包括吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗、尼莫珠單抗、帕尼單抗等。常見皮膚不良反應(yīng)改變包括以下幾個方面。

1.1.1 皮疹 EGFRIs所導(dǎo)致的最常見的皮膚不良反應(yīng)為丘疹-膿皰樣皮疹(papulopustular rash)，又被稱之為痤瘡樣皮疹。超過75%的患者在治療后1～2周出現(xiàn)皮疹，皮疹的發(fā)生呈劑量依賴性，這種皮疹主要發(fā)生在皮脂溢出部位，如頭面部、耳后、前胸部、后背部等部位。皮疹的形態(tài)單一，起初為無菌性毛囊性膿皰、丘疹，可伴有瘙癢或觸痛，繼發(fā)金黃色葡萄球菌感染并不少見，與痤瘡皮疹的不同之處在于它并不伴有粉刺、結(jié)節(jié)或囊腫，約8周后可消退，消退可出現(xiàn)持續(xù)的炎癥后色素沉著[3]。

1.1.2 瘙癢(itching)以及干燥(dryness) 約三分之一患者在接受治療1～2個月會出現(xiàn)瘙癢及干燥的癥狀，提示與角質(zhì)層功能異常、皮脂腺功能低下相關(guān)[4]。既往有濕疹的老年人及既往接受過細胞毒性藥物治療的患者更容易發(fā)生干燥且常伴有瘙癢、脫屑，尤其容易出現(xiàn)在既往發(fā)生皮疹的區(qū)域，并可在整個治療過程中持續(xù)存在，這種干燥瘙癢未加控制可進一步進展為慢性濕疹甚至繼發(fā)感染。

1.1.3 甲損害 甲損害的發(fā)生率約為12%～16%，其中甲溝炎(paronychia)是非常常見的一種甲損害類型，可伴有甲裂、甲營養(yǎng)不良和甲襞結(jié)痂，通常發(fā)生在初始治療的4～8周，拇指和拇趾最常受累，表現(xiàn)為痛性甲周肉芽形成或脆性化膿性肉芽腫樣改變[5]，甲溝炎可能會繼發(fā)感染。

1.1.4 毛發(fā)改變(regulatory abnormalities of hair) 治療2～3個月左右，患者會出現(xiàn)發(fā)量、發(fā)質(zhì)及毛發(fā)生長模式的改變，如頭發(fā)生長較慢，質(zhì)地變細、較脆，面部多毛、眉形的改變、甚至出現(xiàn)非瘢痕性的脫發(fā)(這種脫發(fā)一般會伴有瘙癢)，還有部分患者會出現(xiàn)睫毛的增長扭曲。

參照美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部對常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)可對皮疹進行分級。1～2級皮疹可不予處理或僅對癥處理，3級及以上應(yīng)與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商，調(diào)整EGFRI劑量甚至停藥，若合并感染應(yīng)選擇合適抗生素治療，必要時需口服糖皮質(zhì)激素，伴有干燥瘙癢的患者應(yīng)外用保濕劑。甲溝炎的處理包括消毒浸泡、局部或系統(tǒng)應(yīng)用抗生素及糖皮質(zhì)激素，避免穿不合腳的鞋子等，若出現(xiàn)化膿性肉芽腫，可予手術(shù)處理。過長的睫毛可能會導(dǎo)致角膜損傷，及時修剪可以減少對角膜的損傷[6]。此外，表皮生長因子受體抑制劑的使用也可能出現(xiàn)口腔黏膜炎癥、毛細血管擴張、超敏反應(yīng)、色素沉著等其他不良反應(yīng)[7]。

1.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)抑制劑 血管生成在腫瘤的生長和擴散中起著至關(guān)重要的作用，它需要信號分子(如VEGF)與正常內(nèi)皮細胞表面的受體結(jié)合。血管內(nèi)皮生長因子及其受體抑制劑可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞數(shù)量減少，微毛細血管形成減少，從而間接抑制腫瘤生長。按作用靶點不同，可以分為：靶向VEGF及VEGFR的單克隆抗體(貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗)及靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑(瑞戈非尼、阿帕替尼)。其中按不良反應(yīng)的種類及特點，靶向VEGFR的TKIs我們放在多靶點酪氨酸激酶抑制劑處進行討論。

血管內(nèi)皮生長因子參與3種對組織損傷的生理反應(yīng)，這3種生理反應(yīng)是傷口愈合所必需的，包括：血管舒張、增加血管通透性和血管生成。故VEGF抑制劑可導(dǎo)致患者傷口延遲愈合，易于發(fā)生創(chuàng)面裂開、創(chuàng)面出血和創(chuàng)面感染等并發(fā)癥。目前建議血管生成抑制劑在擇期手術(shù)前至少4～6周停用，術(shù)后至少4周可恢復(fù)使用，并密切觀測傷口愈合情況。

1.3 多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑(MKIs) 多靶點酪氨酸激酶是作用于多種信號通路的小分子，多靶點作用可以降低耐藥性的發(fā)生。涉及的靶點繁多，根據(jù)其產(chǎn)生皮膚不良反應(yīng)的共性與差異，本節(jié)我們分兩部分討論。

1.3.1 靶向血管內(nèi)皮生長因子及其受體的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 靶向血管內(nèi)皮生長因子及其受體的多靶點酪氨酸激酶抑制劑臨床上也極易引起皮膚不良反應(yīng)。代表藥物包括索拉非尼和舒尼替尼及阿帕替尼等，它們是能夠影響血管生成和增殖的新型多靶點激酶抑制劑。

這組MKIs雖作用靶點不完全相同，但其引起的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)存在極大的共性。其中最具代表性的不良反應(yīng)是手足皮膚不良反應(yīng)(hand-foot skin reaction，HFSR)，可能會影響患者生活質(zhì)量，并導(dǎo)致劑量調(diào)整甚至治療中斷。手足皮膚不良反應(yīng)見于約9%～62%的患者，一般在治療后1～6周左右出現(xiàn)，表現(xiàn)為對稱性紅斑、水腫、角化過度、皮膚干燥、無水腫的痂樣大皰、脫屑和感覺異常。皮疹常出現(xiàn)在掌趾部，尤其是受壓、摩擦和外傷部位[8]。HFSR是較早出現(xiàn)也是最容易導(dǎo)致治療中斷的不良反應(yīng)，因此預(yù)防顯得尤為重要，可建議患者穿戴手套、厚棉襪保護手腳，避免摩擦及創(chuàng)傷性活動。針對紅斑、角化過度及因皮疹產(chǎn)生的疼痛，可分別予局部外用糖皮質(zhì)激素、尿素、水楊酸及系統(tǒng)應(yīng)用非甾體類抗炎藥物和普瑞巴林等對癥治療[9]。

其他的皮膚不良反應(yīng)包括紅斑丘疹樣、麻疹樣或苔蘚樣皮疹，頭皮感覺遲鈍、甲下裂出血、黏膜炎、顏面部腫脹、脫發(fā)、毛發(fā)改變、干燥癥、表皮囊腫，皮膚鱗狀細胞癌等不良反應(yīng)在MKIs的使用中也時有發(fā)生[10-11]。

1.3.2 Bcr-abl及c-Kit抑制劑 以伊馬替尼、尼洛替尼為代表的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制Bcr-abl、c-kit、PDGFR等受體活性。目前臨床上主要用于慢性粒細胞性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤及皮膚纖維肉瘤等疾病的治療。Bcr-abl抑制劑最常見皮膚不良反應(yīng)包括：①皮疹多為麻疹樣發(fā)疹或苔蘚樣皮炎，呈劑量依賴性，少數(shù)患者皮疹可達3級及以上，可通過減藥、停藥或加用糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥緩解。研究表明，女性及使用伊馬替尼是出現(xiàn)麻疹樣發(fā)疹的獨立危險因素[12]。②水腫最常見，一般用藥6周左右出現(xiàn)，主要發(fā)生于顏面部，表現(xiàn)為晨起眶周水腫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)胸腹腔積液及腦水腫，考慮與PDGFR抑制間質(zhì)液穩(wěn)態(tài)相關(guān)。不嚴(yán)重的水腫可通過限制鈉鹽的攝入得以緩解，若出現(xiàn)系統(tǒng)性水腫可予利尿劑系統(tǒng)治療。③色素沉著與色素減退c-Kit與黑素生成、黑素細胞穩(wěn)態(tài)和UVB誘導(dǎo)的色素沉著有關(guān)，故使用伊馬替尼后可觀察到患者出現(xiàn)皮膚、毛發(fā)的色素改變，深膚色的人往往更容易出現(xiàn)色素改變，這種改變一般是可逆的[13]。伊馬替尼相關(guān)皮疹一般都為個案報道，既往報道過有使用伊馬替尼后出現(xiàn)剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、玫瑰糠疹、苔蘚樣皮炎、銀屑病、光敏性皮炎等。

2 細胞內(nèi)分子信號通路抑制劑及皮膚不良反應(yīng)

RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路、PI3K-AKT-mTOR通路及Hedgehog通路是最常見的三條細胞內(nèi)信號通路，當(dāng)信號通路中任意一環(huán)節(jié)異常激活，均會導(dǎo)致許多惡性腫瘤的發(fā)生，目前這些通路的抑制劑也已成為分子靶向治療研究的熱門靶點。

2.1 RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路抑制劑

2.1.1 絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶抑制劑(RAF抑制劑) 絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(Raf)基因家族由A-Raf、B-Raf和Raf-1(C-Raf)組成，在人類癌癥中，B-Raf突變最為普遍。1型RAF抑制劑結(jié)合并抑制激酶的活性構(gòu)象，包括威羅非尼和達拉非尼，主要用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤；而2型RAF抑制劑索拉非尼能結(jié)合激酶的非活性構(gòu)象 ，也是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑(MKIs)，主要應(yīng)用于不可切除的肝細胞癌和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。1型RAF抑制劑的不良反應(yīng)包括良性和惡性病變，如皮膚鱗狀細胞癌(SCC)、疣狀角化病、足底角化過度、Grover’s病(丘疹性棘層松解性皮病)、黑色素細胞痣及黑素瘤以及毛囊改變，脂膜炎，瘙癢及光敏性等。與單用BRAF抑制劑相比，RAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合使用可延遲耐藥性并顯著降低了皮膚毒性[14,15]。2型RAF抑制劑的皮膚不良反應(yīng)可參照非選擇性血管內(nèi)皮生長因子及其受體抑制劑，此處不做贅述。

2.1.2 MEK抑制劑 上游信號的突變可能會異常激活，導(dǎo)致RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)信號通路異常活化，匯聚于MEK蛋白，導(dǎo)致細胞的異常增殖。MEK抑制劑旨在在下游阻斷這種信號通路的異?；罨３Ｒ姷腗EK抑制劑包括一代的CI-1040及二代的西魯米替尼、曲米替尼，在結(jié)直腸癌，胰腺癌等治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。其皮膚不良反應(yīng)與EGFR抑制劑很相似，而與同為MAPK通路抑制劑的RAF抑制劑截然不同[16]。一般對癥處理即可，可參照EGFR抑制劑所致皮疹的處理方法。

2.2 PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑 PI3K-AKT-mTOR信號級聯(lián)是多種惡性腫瘤的上調(diào)通路，其中mTOR抑制劑已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。常見的mTOR抑制劑包括替西莫司和依佛羅莫斯，已被FDA批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療。其所致的皮膚不良反應(yīng)主要包括口腔黏膜炎及皮疹[16]。常見的處理措施包括局部或全身應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀，若仍無改善可考慮暫時停藥。25%～76%使用mTOR抑制劑的患者可能出現(xiàn)皮疹，呈麻疹樣、濕疹樣或痤瘡樣，最常累及軀干部，其次是四肢、面部及頭頸部，通常在治療后2周內(nèi)出現(xiàn)，一般并不嚴(yán)重，無需調(diào)整用藥劑量，處理上可參照EGFR抑制劑所致皮疹的處理。

2.3 Hedgehog信號通路抑制劑 Hedgehog信號在許多惡性腫瘤中異常激活，而最常見的靶向該通路的方法是抑制SMO的活性，幾乎所有的基底細胞癌都顯示出hedgehog基因信號通路(HhSP)的基因改變，Vismodegib成為Hedgehog通路抑制劑中第一個被批準(zhǔn)用于治療晚期基底細胞癌的靶向藥物。Hedgehog信號通路抑制劑最常見的不良反應(yīng)是脫發(fā)。2級脫發(fā)見于10%～14%的患者，病理改變提示毛囊異常角質(zhì)化，毛囊中沒有正常的毛干。這種脫發(fā)一般是可逆的，但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，尤其是女性患者。外用米諾地爾可改善脫發(fā)癥狀，但尚無任何藥物可預(yù)防因Hedgehog信號通路抑制劑所致的脫發(fā)。

3 免疫檢測點抑制劑及皮膚不良反應(yīng)

腫瘤的免疫治療被認(rèn)為是近幾年來癌癥領(lǐng)域治療最成功的方法之一。癌細胞能夠通過激活特定的抑制信號通路(即免疫檢查點)，逃避宿主免疫系統(tǒng)的識別和破壞。

免疫檢查點抑制劑(ICPIs)是一類免疫抑制性分子，作用于細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)或其配體(PD-L1)的抗體，旨在阻斷腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，從而促進對癌癥的免疫反應(yīng)。目前已成功應(yīng)用于黑素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、前列腺癌、膀胱癌等惡性腫瘤的一二線治療[17,18]?？笴TLA-4抗體作用于T細胞早期活化，而抗PD-1和抗PD-L1抗體主要作用于T細胞活化的末期。

ICPIs最常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)主要累及皮膚,發(fā)生率高達72%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者停藥減藥。其中以斑丘疹、瘙癢及皮膚色素減退(白癜風(fēng))最為常見[19]。這種免疫檢查點抑制劑相關(guān)皮疹表現(xiàn)為斑疹或斑丘疹，常發(fā)生于光暴露部位以及軀干、四肢等部位，可伴有瘙癢或無任何癥狀，皮疹和瘙癢常出現(xiàn)在治療的第一個周期(即用藥前3周)，輕中度的皮疹可局部應(yīng)用小劑量皮質(zhì)類固醇激素以及保濕劑，持續(xù)瘙癢的患者可口服抗組胺藥。我們觀察到，色素減退的出現(xiàn)一般在治療的第8個周期，臨床可表現(xiàn)為橢圓形脫色斑點或斑塊，一般出現(xiàn)在發(fā)生皮疹之后，Wood燈檢查可明確色素減退。值得注意的是，研究中所有出現(xiàn)色素減退的均為黑素瘤患者，這可能是由于黑素細胞與黑素瘤存在共同的抗原(例如MART-1，gp100，酪氨酸酶)所導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)的出現(xiàn)，尤其是黑素瘤患者出現(xiàn)色素減退可能是預(yù)后良好的表現(xiàn)[20]。

有文獻報道使用抗PD-1抗體治療后出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性壞死松解癥(TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(DRESS)、大皰性表皮松解癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率低，但仍應(yīng)引起足夠重視。其他不良反應(yīng)包括自身免疫性皮膚病(如銀屑病、大皰性天皰瘡、皮肌炎、斑禿、硬皮病)，苔蘚樣皮炎、急性發(fā)熱性嗜中性皮病(Sweet綜合征)、結(jié)節(jié)病、指甲和口腔黏膜改變、神經(jīng)性皮炎等也有報道[21]。

4 總結(jié)

靶向治療的患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)極其常見，這些不良反應(yīng)極大降低了患者的生活質(zhì)量及用藥的依從性。正確認(rèn)識各種類型分子靶向抗腫瘤藥物所產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)的共性與各性，對患者進行預(yù)見性的指導(dǎo)與建議，可以提高腫瘤患者的依從性，進一步提高抗腫瘤治療療效，減少繼發(fā)感染發(fā)生的風(fēng)險，提高患者的生活質(zhì)量，減少患者至醫(yī)院就診的頻率并減輕腫瘤患者的經(jīng)濟負擔(dān)，最終受益于廣大腫瘤患者。