唐鵬躍 李建紅 馮進(jìn)云 李 丹 劉建中 羅 珍 馮思航 朱思虹 石 航 李 萍

深圳市兒童醫(yī)院皮膚科，廣東深圳，518038

幼年黃色肉芽腫(juvenile xanthogranuloma, JXG)又稱幼年性黃瘤、幼年黃色瘤或痣性黃色內(nèi)皮瘤，是來源于真皮樹突狀細(xì)胞的組織細(xì)胞良性增生性疾病，是非朗格漢斯細(xì)胞型組織細(xì)胞增生病(non-Langerhans cell histiocytic proliferation, NLCH)中最常見的一種類型[1]，通常在兒童早期發(fā)病，皮損表現(xiàn)多樣，容易漏診或誤診。筆者總結(jié)本院2016-2019年確診的85例JXG患者的臨床資料，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性研究本院2016年1月至2019年8月期間診斷明確、資料齊全的JXG患者85例。0～10歲10個月，平均1歲1個月。男54例，女31例，男女比例為1.7∶1，根據(jù)病史資料、皮損臨床表現(xiàn)特點及病理檢查結(jié)果進(jìn)行分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分類

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) JXG的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和病理特點，臨床表現(xiàn)為嬰幼兒期起病，典型皮疹為單發(fā)或多發(fā)的黃紅色丘疹或結(jié)節(jié)，部分患者可自愈[2，3]。皮損病理特點為真皮內(nèi)致密的組織細(xì)胞浸潤，以泡沫狀細(xì)胞為主，可見Touton巨細(xì)胞，HE染色表現(xiàn)不典型時，進(jìn)一步行免疫組化顯示對XIIIa因子、CD68、CD163、CD14和fascin呈陽性，S-100、CD1a和CD207呈陰性[4]，病理表現(xiàn)為確診的必要依據(jù)。

1.2.2 臨床分類 根據(jù)皮損數(shù)量分為單發(fā)和多發(fā)：皮損數(shù)量1個為單發(fā)，超過1個為多發(fā)，皮損大小按直徑計算，多發(fā)皮損按照最大皮損的直徑計算，直徑>20 mm為巨大型。

1.2.3 病理學(xué)特征分析 皮損經(jīng)HE染色后，在低倍鏡下的1個視野觀察病變中心，見泡沫細(xì)胞占50%以上，則判斷為以泡沫細(xì)胞為主的浸潤，反之組織細(xì)胞占50%以上則判斷為以組織細(xì)胞為主的浸潤。在高倍鏡下尋找JXG病理上具有特征的細(xì)胞：Touton巨細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞[5]。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。皮損顏色和病程之間的關(guān)系行單因素方差分析，皮損顏色和病理學(xué)特征之間的關(guān)系行卡方檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病及確診年齡

2.1.1 發(fā)病年齡 85例患者中，<1歲發(fā)病占44%(37/85)，≥1歲且<2歲間發(fā)病占21%(18/85)，≥2歲占35%(30/85)，最大發(fā)病年齡10歲10個月，最小年齡生后即有，中位發(fā)病年齡為1歲1個月。

2.1.2 確診年齡 61%(52/85)≤2歲確診，39%(33/85)>2歲確診。

2.2 臨床特征 見圖1。

1a: 4歲8個月男性患兒左頸部單發(fā)黃色丘疹；1b: 11個月11天男性患兒，面部多發(fā)大小不一的黃色丘疹；1c: 3個月女性患兒左肩部暗紅色結(jié)節(jié)，中央壞死；1d: 4歲2個月男性患兒右上肢暗紅色的結(jié)節(jié)，表面粗糙，可見毛細(xì)血管擴(kuò)張

2.2.1 皮損形態(tài)、數(shù)目和顏色 85例患者中單發(fā)皮損60例(71%)，皮損呈外生孤立性結(jié)節(jié)46例(76%)、浸潤性斑塊7例(12%)、簇集性斑塊1例(1.7%)、皮下腫瘤2例(3.3%)和巨大型(直徑>20 mm)4例(7%)。多發(fā)皮損25例(29%)，皮損數(shù)目2～5個8例(32%)，6～10個5例(20%)，>11個12例(48%)。皮損顏色多表現(xiàn)為黃色、紅色，也可見棕色和皮色。

2.2.2 皮損大小和部位 皮損可表現(xiàn)為米粒大至巨大。85例患者共108處皮損，頭面部34處(31.5%)、軀干37處(34.2%)、四肢31處(28.7%)、會陰3處(2.8%)、其他3處(2.8%)。

2.2.3 皮損合并中央破潰、結(jié)痂及表面毛細(xì)血管擴(kuò)張情況 皮損合并中央破潰、結(jié)痂15例，皮損合并表面毛細(xì)血管擴(kuò)張6例。

2.3 組織病理學(xué)特點 85例患者均行病理檢查確診，其中48例患者皮損全部切除，37例患者僅取部分皮損活檢，7例患者的皮損進(jìn)一步行免疫組化。組織病理表現(xiàn)為不同程度的表皮萎縮變薄或缺失，真皮淺中層可見大量彌漫性泡沫狀組織細(xì)胞，其間散在淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤，部分可見Touton巨細(xì)胞(圖2)。皮損表現(xiàn)為黃色和紅色皮損的患者，可見Touton巨細(xì)胞、以泡沫細(xì)胞為主的浸潤和嗜酸粒細(xì)胞比例較高。皮損顏色和病程及病理學(xué)特征的關(guān)系分析結(jié)果顯示皮損顏色與病程之間無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(P>0.05)。皮損顏色和病理學(xué)特征如出現(xiàn)巨細(xì)胞或其他病理細(xì)胞的概率之間無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 85例幼年黃色肉芽腫患者皮損顏色和病程及病理學(xué)特征的比較

圖2 2a,2b:表皮變薄，乳頭突消失，真皮淺中層見大量彌漫性組織細(xì)胞，其間散在淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤，可見Touton巨細(xì)胞，核排列為花環(huán)狀，紅細(xì)胞外滲(HE,×100;×400)

2.4 輔助檢查及合并系統(tǒng)受累情況 85例患者均進(jìn)行血常規(guī)和血脂檢查，未發(fā)現(xiàn)異常，均無系統(tǒng)受累表現(xiàn)。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 全部切除和部分切除的85例JXG患者術(shù)后均未再采用其它治療手段，定期復(fù)診，隨訪1～3年。其中48例全部切除皮損的患兒中，有1例患者于術(shù)后半年在原發(fā)部位出現(xiàn)同樣皮損，20例患者的皮損切除后隨訪2年未見復(fù)發(fā)，其余27例患者仍在隨訪中。其余37例取部分皮損活檢的患兒中，有5例患者失訪，32例半年隨訪1次，共隨訪2年，其中3例患者的皮損有變化(2例自行消退，1例皮損有增多)，其余29例患者的皮損無變化。

3 討論

JXG由Adamson[6]于1905年首次報道，是一種好發(fā)于嬰兒或兒童的良性自限性疾病，偶爾發(fā)生在成人，主要累及皮膚、黏膜和眼瞼等部位，可在出生時就存在[3]。JXG發(fā)病率尚不確定，基于一個大型腫瘤登記庫35年數(shù)據(jù)的分析顯示，24 600例兒科腫瘤中JXG占129例(0.5%)[5]。JXG兩項大型病例系列研究顯示，JXG的中位發(fā)病年齡分別為5個月(0～244個月)和1歲(范圍0～20歲)[5，7]，男女比約為1.4∶1。本研究發(fā)現(xiàn)85例JXG中，男54例，女31例，男女比例為1.7∶1，最大發(fā)病年齡為10歲10個月，最小為出生即有，中位發(fā)病年齡為395天(1歲1個月)，44%在1歲內(nèi)發(fā)病，65%在2歲內(nèi)發(fā)病，61%在2歲內(nèi)確診，這與國外報道40%～70%的JXG病例在1歲內(nèi)發(fā)病[8]有一定的出入，可能與本研究病例數(shù)不多，或與國內(nèi)外的種族差異有關(guān)。34.5%的JXG患者在出生時就診，71%的病例在出生后的第一年內(nèi)被診斷[5]。表明JXG大部分在1歲前發(fā)病和被診斷。

國內(nèi)外研究全身型JXG比較多，而對JXG皮損表現(xiàn)的臨床分析較少。文獻(xiàn)報道皮損可發(fā)生于任何部位，最常見于頭部、頸部及上軀干，也可累及全身各個部位，包括腹股溝、陰囊、陰莖、眼瞼、掌趾部及唇部。最常見的皮膚外表現(xiàn)是皮下或深部軟組織單發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊[7]。本研究病例皮損也以黃紅棕色為主，大多數(shù)文獻(xiàn)報道，JXG的皮損為黃色、紅色和棕色[3，5，7]，但尚發(fā)現(xiàn)可表現(xiàn)為皮色，提示JXG的皮損顏色可以多樣。

JXG的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及病理改變。典型臨床表現(xiàn)為黃色、淡紅色或棕色圓形或卵圓形堅實、隆起于皮膚表面的丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，表面干燥伴細(xì)小裂隙，部分中央破潰、結(jié)痂，數(shù)量從1個到數(shù)百個，直徑1～20 mm，通常<40 mm，境界清楚，早期病變往往顏色更紅，隆起更明顯，但隨著病變成熟，脂質(zhì)化越來越多，顏色更偏向黃色，且常會呈扁平狀[5]。但本研究分析了皮損表現(xiàn)的四種顏色(黃色、紅色、棕色和皮色)和病程之間的關(guān)系，結(jié)果顯示皮損顏色與病程無相關(guān)性，提示尚不能根據(jù)皮損顏色來判斷患者病程的長短，需今后擴(kuò)大樣本例數(shù)進(jìn)一步研究。

偶爾可觀察到病變上有細(xì)小的毛細(xì)血管擴(kuò)張。本研究發(fā)現(xiàn)合并表面毛細(xì)血管擴(kuò)張的6例，皮損直徑至6～10 mm時容易出現(xiàn)表面毛細(xì)血管擴(kuò)張，繼續(xù)增大至超過10 mm時容易出現(xiàn)破潰，但因病例數(shù)不多，需進(jìn)一步探究。因此提示：臨床上見到皮損逐漸增大或者較大的皮損時，需注意其發(fā)生中央破潰結(jié)痂的可能。

病理檢查是診斷JXG的必備條件。其典型的病理組織學(xué)表現(xiàn)為單一型組織細(xì)胞浸潤，有或沒有Touton巨細(xì)胞特征(特征為泡沫狀胞質(zhì)包繞的環(huán)狀或花環(huán)狀胞核)。且取決于病損所處的階段，早期JXG僅表現(xiàn)為大量組織細(xì)胞或梭形纖維組織細(xì)胞伴少量淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞彌漫性浸潤，因脂質(zhì)化程度極低，所以早期皮損中Touton巨細(xì)胞和泡沫細(xì)胞少見或無。更成熟的JXG表現(xiàn)為富含脂質(zhì)的泡沫狀空泡化單個核細(xì)胞為主，另可見多核泡沫樣細(xì)胞(即Touton巨細(xì)胞)。消退期表現(xiàn)為病損逐漸被纖維組織替代[8]。初始紅色軟腫瘤變成黃色固體堅硬腫瘤的臨床變化在組織學(xué)上反映為混合細(xì)胞炎性浸潤，隨后是典型的Touton巨細(xì)胞，再之后就表現(xiàn)為多個梭形細(xì)胞[5]。本研究對不同顏色皮損與病理學(xué)特征之間進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示黃色和紅色皮損中更容易見到Touton巨細(xì)胞、以泡沫細(xì)胞為主的浸潤和嗜酸粒細(xì)胞，但統(tǒng)計學(xué)分析未顯示差異，提示可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)。

此外，免疫染色對確診也很重要，尤其容易與朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)混淆，JXG 的組織細(xì)胞S100和CD1a染色陰性，也不含Birbeck顆粒，特別是應(yīng)用Ⅷ因子和肌動蛋白絲蛋白-fascin做特殊的免疫組織化學(xué)染色，JXG細(xì)胞呈強(qiáng)陽性而LCH細(xì)胞則為陰性[9]。因此確診時往往需要有經(jīng)驗的病理醫(yī)生協(xié)助診斷。

JXG病變通常為單發(fā)性，但也可能出現(xiàn)多發(fā)性、皮膚外和全身受累。所有器官和系統(tǒng)均可受累，全身性病變可發(fā)生于眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、淋巴結(jié)、胃腸道、肺部、肝臟、脾臟和血液系統(tǒng)等，導(dǎo)致器官特異性癥狀和實驗室異常[7]。一項納入45例胎兒和新生兒JXG的研究顯示，12例有全身受累，其中9例有多發(fā)性皮損[3]。眼受累是最常見的皮膚外表現(xiàn)，通常發(fā)生于幼兒，皮損可能發(fā)生于眼部病損之前、同時或之后，與皮膚型JXG的并發(fā)率為0.3%～0.4%[10]。由此導(dǎo)致的繼發(fā)性單側(cè)青光眼可引起失明，因此在嬰兒期發(fā)生單側(cè)青光眼而無皮損者均應(yīng)考慮JXG的可能。JXG脂質(zhì)代謝無異常，不并發(fā)代謝性疾病，系由組織細(xì)胞浸潤及脂質(zhì)增多，還可伴發(fā)神經(jīng)纖維瘤[11，12]和血液系統(tǒng)惡性腫瘤[12，13]。本組病例確診后系統(tǒng)檢查均未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)受累，表明JXG合并系統(tǒng)受累的幾率很低。

關(guān)于JXG的鑒別診斷包括LCH、結(jié)節(jié)性黃瘤、丘疹性黃瘤、肥大細(xì)胞瘤、脂肪瘤和皮膚纖維瘤等，主要鑒別播散性黃瘤和Spitz痣。大多數(shù)病例可根據(jù)組織學(xué)特征及免疫組化染色結(jié)果進(jìn)行鑒別。播散性黃瘤是年輕成人罕見的非家族性NLCH，常累及皮膚黏膜部位。通?？梢鹉虮腊Y。皮損表現(xiàn)為大量的紅斑狀、黃褐色丘疹和結(jié)節(jié)對稱分布于軀干、面部和雙上肢。間擦部位的病變可發(fā)生融合[14]，組織學(xué)和免疫組化特征與JXG相同。Spitz痣表現(xiàn)為兒童面部或四肢單個圓頂狀粉紅色至紅色的丘疹，組織學(xué)上典型的Spitz痣表現(xiàn)為梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞對稱性增生，常呈巢狀，免疫染色證實其來源于黑素細(xì)胞，提示S100、Melan-A(Mart-1)以及酪氨酸酶染色陽性。潰瘍型Spitz痣臨床上可與幼年黃色肉芽腫表現(xiàn)類似，皮膚鏡下也可有類似“落日征”的表現(xiàn)，但與幼年黃色肉芽腫不同的是，前者常伴有多種形態(tài)的血管結(jié)構(gòu)，是非典型黑素細(xì)胞損害的常見表現(xiàn)[15]。

JXG的預(yù)后普遍良好，有自限性。大多數(shù)病例的皮膚外和全身型JXG均可自行消退。皮損通?？稍?～5年內(nèi)自行消退[3]，發(fā)生于兒童者，一般在1～2年內(nèi)開始消退，大多在3～6年內(nèi)自發(fā)消失，但成人者常較持久，由此導(dǎo)致的占位效應(yīng)可能需要通過治療來緩解癥狀。皮損消退后可能遺留色素沉著過度、極輕微的萎縮或皮膚松弛(真皮彈力纖維丟失)[8]，很少有長期后遺癥的報道。有多系統(tǒng)或廣泛內(nèi)臟受累的新生兒病例可能需要積極治療，對于合并系統(tǒng)性損害者，有報道累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟大導(dǎo)致嬰兒死亡[5,7]，較罕見，大多數(shù)患兒隨年齡增長可自愈。本組病例部分已隨訪3年，僅有少數(shù)消退，大部分仍在隨訪中，表明JXG的消退過程仍長，需要家長充分理解，配合長期隨訪、積累資料，獲得更多的循證證據(jù)。