柳 莉 譚 靜 賀希格圖 王百靈 齊寶鵬 郭靖雪 木其日

1內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院皮膚科，呼和浩特，010020；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特，010110

臨床資料患兒，男，5 個(gè)月。右側(cè)下肢伸側(cè)反復(fù)浸潤性紅斑、水皰5個(gè)月來診?；純鹤猿錾蟀l(fā)現(xiàn)其右小腿伸側(cè)一淡紅色丘疹，隨患兒生長皮損逐漸增大，搔抓后表面出現(xiàn)水皰。曾自行應(yīng)用紅霉素軟膏等外用藥物，皮損未見好轉(zhuǎn)。父母均健康，患兒無發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等系統(tǒng)癥狀，家族中無類似疾病患者?；純鹤阍律a(chǎn)，出生時(shí)身高體重正常，系統(tǒng)查體均未見異常。體格檢查：發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，肝、脾及全身淋巴結(jié)無增大，胸廓、脊柱等骨骼無畸形，外生殖器未見異常。皮膚科檢查：右下肢伸側(cè)可見2 cm×1.5 cm高出皮面的紅褐色斑塊，表面皮紋明顯呈橘皮狀(圖1)，皮損基底紅色，邊界大致清楚，質(zhì)地中等，輕度浸潤感，皮損右側(cè)可見水皰形成，Darier 征(+)。

圖1 右下肢2 cm×1.5 cm紅褐色斑塊，表面皮紋呈橘皮狀

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查提示血、尿常規(guī)檢查均無異常。腹部超聲檢查未見異常。皮損組織病理學(xué)檢查可見表皮輕度角化過度，棘層輕度、不規(guī)則增厚，真皮淺中層可見大量的肥大細(xì)胞浸潤；肥大細(xì)胞呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)嗜堿性(圖2a、2b)；特染：甲苯胺藍(lán)染色細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見異染顆粒(圖2c)；免疫組化染色結(jié)果： CD117 (+++) (圖2d)，CD3、CD20、Ki-67、S-100、HMB45 均(-)。結(jié)合病史、臨床特點(diǎn)及組織病理學(xué)改變，診斷為表現(xiàn)為肥大細(xì)胞瘤的嬰兒皮膚型肥大細(xì)胞增多癥，未予特殊處理，目前定期、長期隨訪1年余，皮損無進(jìn)展及消退趨勢，亦未出現(xiàn)系統(tǒng)性癥狀。

圖2 2a、2b:表皮輕度角化過度，棘層輕度、不規(guī)則增厚，真皮淺中層可見大量的肥大細(xì)胞浸潤；肥大細(xì)胞呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)嗜堿性(HE,×40;×200)；2c:甲苯胺藍(lán)染色細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見異染顆粒(×40)；2d:免疫組化染色示CD117 (+++) (×40)

討論肥大細(xì)胞增多癥(Mastocytosis)是一組罕見的異質(zhì)性疾病，其特征是肥大細(xì)胞呈克隆性增殖，累及皮膚和或不同器官，包括皮膚、消化道、骨髓、肝脾及淋巴結(jié)等，臨床可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、潮紅、惡心、嘔吐、腹痛等，其中皮膚是肥大細(xì)胞增多癥最常受累的組織，幾乎所有的兒童和超過80%的成人患者都存在皮膚病變，可表現(xiàn)為獨(dú)立或多個(gè)皮膚病變，肥大細(xì)胞增多癥譜系疾病可大致分為兩類：皮膚型肥大細(xì)胞增多癥(Cutaneous Mastocytosis, CM)與系統(tǒng)型肥大細(xì)胞增多癥(Systemic Mastocytosis, SM)，CM為局限于皮膚、不累及其他器官，而SM則為病理性肥大細(xì)胞浸潤多種皮膚外器官、伴或不伴皮膚受累，兩者均可引起皮膚或全身癥狀，且可同時(shí)發(fā)生于兒童和或成人，其中CM在兒童中最為常見[1-4]。CM通常是一種良性疾病，但其診斷存在一定的挑戰(zhàn)性，診斷的證據(jù)主要來源于特征性的臨床表現(xiàn)、病史及體格檢查，Darier征在兒童及大多數(shù)成人CM患者中均呈現(xiàn)陽性，此外皮膚組織病理學(xué)檢查、血液或尿液中的肥大細(xì)胞介質(zhì)的檢測對于確診與排除與其他疾病相關(guān)的肥大細(xì)胞增加具有一定的幫助，但多數(shù)CM兒童患者血清類胰蛋白酶可能為正常水平，血清類胰蛋白酶水平的升高(通常高于100 mg/L)通常出現(xiàn)在疾病的早期，與皮膚中肥大細(xì)胞的高負(fù)荷和肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放的增加相關(guān)，但通常隨著肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放而逐漸降低[5，6]。盡管發(fā)病機(jī)制方面尚不完全清楚，目前普遍認(rèn)為與KIT基因的突變密切相關(guān): KIT是一種酪氨酸激酶受體，與造血、肥大細(xì)胞發(fā)育和功能、配子發(fā)生和黑素生成相關(guān)，KIT 獲得性突變導(dǎo)致干細(xì)胞因子受體獨(dú)立活化，無性擴(kuò)增呈現(xiàn)不受控制的激活狀態(tài)c- Kit與干細(xì)胞因子結(jié)合后誘發(fā)級聯(lián)式反應(yīng)，破壞其表面分子的表達(dá)(最常見的為CD2、CD25高表達(dá)) 從而誘導(dǎo)肥大細(xì)胞的異常增殖后出現(xiàn)組織或器官肥大細(xì)胞負(fù)荷量增加，促使發(fā)病[6-9]。

依據(jù)2016年WHO分類更新，肥大細(xì)胞增多癥分為皮膚型肥大細(xì)胞增多癥、系統(tǒng)型肥大細(xì)胞增多癥及肥大細(xì)胞肉瘤，皮膚型肥大細(xì)胞增多癥又分為斑丘疹性皮膚型肥大細(xì)胞增生癥(maculopapular cutaneous mastocytosis, MPCM)(色素性蕁麻疹)、彌漫性皮膚型肥大細(xì)胞增生癥(diffuse cutaneous mastocytosis, DCM)、皮膚肥大細(xì)胞瘤(mastocytoma)三種亞型，亦有建議將MPCM亞型細(xì)分為單一形態(tài)及多種形態(tài)的兩種變異亞型，此外皮膚肥大細(xì)胞瘤與彌漫性皮膚型肥大細(xì)胞增生癥兩種亞型較為少見，同時(shí)持久性發(fā)疹性斑狀毛細(xì)血管擴(kuò)張亦不再認(rèn)為是一種獨(dú)立的亞型[3，5，10，11]。MPCM作為CM中最常見的亞型，臨床通常表現(xiàn)為累及軀干、四肢的0.5～1 cm淡黃色至紅棕色斑點(diǎn)或丘疹，面部、頭皮和掌跖部位通常不受累；DCM是CM較為罕見的亞型，約占所有病例的1%～5%，兒童及成人臨床表現(xiàn)具有一定的差異性，兒童DCM的臨床表現(xiàn)通常為全身彌漫性紅斑伴皮膚增厚，亦可存在丘疹樣損害或明顯的皮膚劃痕癥，成人則為主要局限于四肢、軀干和頭皮的大皰樣損害，并可能隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落；而皮膚肥大細(xì)胞瘤臨床通常表現(xiàn)為四肢部位單發(fā)隆起的棕色或黃色斑塊或結(jié)節(jié)，少有累及掌跖部位，亦有可能出現(xiàn)1個(gè)以上皮損，超過4個(gè)或更多皮損時(shí)，應(yīng)歸類為MPCM[5，12]。CM診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)為具有典型皮損并Darier征(皮損受到摩擦等外界因素刺激后可出現(xiàn)水皰、腫脹、蕁麻疹等)陽性，次要標(biāo)準(zhǔn)為皮損組織病理學(xué)切片中肥大細(xì)胞數(shù)量增多至少四倍及皮損組織中KIT基因突變[5]。CM患者的肥大細(xì)胞浸潤可通過免疫組織化學(xué)方法使用特定染色如類胰蛋白酶或CD117標(biāo)記，此外研究表明CM患者皮膚肥大細(xì)胞上CD25的異常表達(dá)可能與患SM的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，CD25是目前診斷SM可靠的、高特異性的免疫組化標(biāo)記物[6，12，13]。

基于目前對肥大細(xì)胞增多癥發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，其中針對SM的治療方式也在不斷更新，且一些方法得到了驗(yàn)證并應(yīng)用于臨床，包括酪氨酸激酶抑制劑、mTOR抑制劑、單克隆抗體靶向治療、細(xì)胞減滅術(shù)、同種異體造血干細(xì)胞移植等[6]。而CM的一線治療為抗組胺治療(主要是H1和H2抗組胺藥)和短期局部使用皮質(zhì)類固醇外用制劑，當(dāng)抗組胺藥無法達(dá)到預(yù)期效果時(shí)可考慮將光療作為二線治療[14]。對于皮膚肥大細(xì)胞瘤的治療，除選擇藥物治療外還可考慮手術(shù)切除，尤其對于皮損為單發(fā)且無法自行消退者[15]。在所有成人肥大細(xì)胞增多癥和嚴(yán)重CM的兒童患者中如病史中存在血清類胰蛋白酶水平持續(xù)升高和過敏反應(yīng)，應(yīng)囑托患者配備腎上腺素自動(dòng)注射器以預(yù)防嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生[14]。

本例患兒出生后以單發(fā)紅褐色斑塊樣皮損為主要臨床表現(xiàn)就診，體格檢查提示Darier征陽性，結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)檢查，支持皮膚肥大細(xì)胞增多癥診斷，根據(jù)臨床特點(diǎn)分類為皮膚肥大細(xì)胞瘤，由于兒童期孤立性皮膚肥大細(xì)胞瘤有自發(fā)消退傾向，因此未予特殊處理，目前定期、長期隨訪中。臨床實(shí)踐中，對于以單發(fā)紅褐色斑塊為主要改變的皮損，應(yīng)考慮皮膚肥大細(xì)胞增多癥的可能，同時(shí)建議積極完善組織病理學(xué)及免疫組化檢查，明確診斷。