程冰苑 王蓓 羅文鑫 周雨萍 屈妍 劉遲

摘 要 目的：分析笑氣中毒導致神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床特點及康復治療。方法：回顧6例笑氣中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的診療過程，檢索國內(nèi)外文獻進行分析與總結。結果：6例患者中，急性中毒者1例，表現(xiàn)為短暫性意識障礙合并呼吸困難，伴四肢麻木和無力；5例患者為慢性中毒，表現(xiàn)為四肢麻木和/或無力。血液學檢查同型半胱氨酸（Hcy）升高4例，維生素B12水平下降2例。頸髓MRI及肌電圖檢查提示異常。停止接觸笑氣，補充葉酸和維生素B12，聯(lián)合康復治療，完全治愈1例，好轉5例。結論：笑氣中毒患者以脊髓損害和周圍神經(jīng)損害癥狀為主；Hcy升高是維生素B12缺乏的敏感指標，MRI和肌電圖檢查有助于診斷；停吸笑氣、大量維生素B12給藥聯(lián)合康復治療對這種神經(jīng)病的治療有效。

關鍵詞 笑氣 中毒 神經(jīng)系統(tǒng)損害 康復治療

中圖分類號：R595.5 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）11-0041-04

Clinical analysis and rehabilitation therapy of 6 cases of nervous system damage induced by nitrous oxide

CHENG Bingyuan1*， WANG Bei2， LUO Wenxing3， ZHOU Yuping3， QU Yan4， LIU Chi5**

（1. Department of Rehabilitation Medicine； 2. Department of Neurology； 3. Department of General Medicine； 4. Department of Gastroenterology； 5. Department of Geriatrics Center， the Centre Hospital of Jingan District， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical characteristics and rehabilitation methods of nervous system disorder caused by nitrous oxide （N2O） intoxication. Methods： The diagnosis and treatment process for 6 patients with nervous system damage caused by N2O were retrospectively reviewed， and meanwhile analyzed and summarized by retrieval of related literature. Results： One patient was acute intoxication， manifested as temporary disturbance of consciousness with dyspnea， limb numbness and weakness and the others were chronic intoxication， limb numbness and/or weakness. Homocysteine increased in 4 patients， vitamin B12 levels decreased in 2 patients. Abnormal signals were shown in cervical spinal cord MRI and electromyography. One patient was completely cured and the others were improved after exposure to N2O was stopped， vitamin B12 was supplemented and rehabilitation therapy was implemented. Conclusion： The main symptoms of N2O poisoning are spinal cord injury and peripheral nerve damage. The rise of serum homocysteine is a sensitive indicator for vitamin B12 deficiency. MRI and electromyography are helpful for diagnosis. Cessation of exposure to N2O， administration of large doses of vitamin B12 and implementation of rehabilitation therapy are effective for the treatment of such neuropathy.

KEy WORDS nitrous oxide； intoxication； nervous system damage； rehabilitation therapy

笑氣，學名一氧化二氮（nitrous oxide，N2O），是一種無色、味甜、無刺激性的氣體。N2O應用廣泛，臨床上因其短暫麻醉作用而被應用于麻醉誘導或其他全身麻醉藥的輔助用藥[1]。近年來，吸食笑氣因可獲得精神上短暫的快感而開始逐漸在年輕人群中流行起來，但大量吸食笑氣可引發(fā)貧血、神經(jīng)損害，長期大量接觸則可能導致窒息、癱瘓等嚴重癥狀[2]。近幾年過量吸食笑氣的病例增長，本研究回顧性分析上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院于2016年1月—2019年12月收治的6例笑氣中毒病例，分析臨床特點并總結康復治療，供臨床工作者參考。

1 臨床資料

本研究共納入6例患者，男性2例，女性4例，年齡20～21（20.3±0.47）歲，均為在校大學生，有國外學習或生活經(jīng)歷。發(fā)病前笑氣吸入時間1～12個月，平均時間6.8個月。6例患者均接受藥物及康復治療。6例患者均有四肢麻木或伴無力，且下肢為重。其中1例為急性中毒者，表現(xiàn)為短暫性意識障礙、譫妄合并呼吸困難，同時出現(xiàn)言語及認知功能下降，5例為患者為慢性中毒； 6例患者血液檢查葉酸和維生素B12有異常；影像學檢查方面1例患者結合癥狀與體征定位于周圍神經(jīng)，未行脊髓磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查；其余5例脊髓MRI均提示頸髓增粗伴脊髓內(nèi)信號異常，病灶位于脊髓背側。1例急性中毒者頭顱MRI提示雙側額頂葉、側腦室白質(zhì)區(qū)及基底節(jié)區(qū)小斑片異常信號。5例慢性中毒者頭顱MRI無異常。6例患者肌電圖檢查均提示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害。具體資料匯總見表1。

2 治療

2.1 藥物治療

所有患者均遵囑停止接觸笑氣，并予維生素B12和葉酸治療；1例添加依帕司他片；1例行丙種球蛋白治療；病例5因雙下肢肌張力增高行肉毒毒素注射治療，療效不佳，后因雙側跟腱攣縮行跟腱延長術。

2.2 康復治療

6例患者功能障礙主要體現(xiàn)在：肌力減退；肌張力增高；深淺感覺減退；認知減退；言語表達不佳；情緒不穩(wěn)等，導致生活自理能力下降、獨立行走不能等問題。針對這些情況，康復治療方案包括運動能力、感覺功能、日常生活活動能力以及心理與情緒疏導等方面的治療與干預。每天每項康復訓練的時間建議控制在15～30 min左右，根據(jù)患者實際情況調(diào)整治療頻次與時長。

2.2.1 運動療法

運動療法是笑氣中毒患者康復治療的基礎與核心。本研究6例患者上肢肌力尚可（2～5-級），下肢肌力減弱較明顯（1～5-級）。肌力訓練方案如下：從被動運動開始，逐漸過渡到助力運動，待患者情況改善再過渡到主動運動和抗阻運動。坐、站位平衡訓練也是不可或缺的，先輔助患者在有支撐的條件下訓練坐、站，之后逐步撤去支撐輔助、延長站立訓練時間，進而開始行走訓練等。

運動療法中有一種治療技術對患者的康復起到了重要的作用，即神經(jīng)肌肉本體感覺促進技術（proprioceptive neuromuscular facilitation， PNF）。PNF能通過較有力的運動模式增強較弱的運動模式，并通過視覺、聽覺、姿勢感覺來提高患者的注意力，使患者治療時全身心投入鍛煉，提高大腦中樞對遠端肌肉的控制調(diào)節(jié)能力，使功能鍛煉更有效。訓練時，治療師采用PNF經(jīng)典的“螺旋對角”運動模式，用“夾狀手”（手呈掌指關節(jié)屈曲、指間關節(jié)伸展的形狀）給患者與其運動方向相反加壓，以最大阻力和牽張技術通過較強的肌肉力量的擴散作用，促進較弱的肌肉力量。

對肌張力增高的患者，先采用深層肌肉刺激儀（deep muscle stimulator， DMS）放松肌肉，再輔以手法牽伸治療，并指導患者自我牽伸放松手法。肌張力增高較為嚴重的患者，在上述療法效果不佳時，可行肉毒毒素治療，后續(xù)再加強牽伸訓練。若肌張力增高進一步加重表現(xiàn)為攣縮，則需行相關手術治療，如跟腱延長術等。

2.2.2 感覺功能訓練

笑氣中毒患者神經(jīng)功能受損不僅影響了肢體的運動功能，還累及了感覺功能，具體表現(xiàn)為不同程度的上下肢深淺感覺減退。需要重視的是，感覺功能的恢復同時也能促進運動功能的恢復，因而感覺功能訓練是康復治療不可或缺的一部分，包括對感覺減退部位進行刷擦、拍打、冷熱交替刺激以及用各種材質(zhì)物體給予刺激等訓練方法，根據(jù)患者感覺功能恢復情況逐步加大難度。

2.2.3 日常生活活動能力訓練

3例患者有雙上肢功能障礙，主要問題是雙手的精細活動及協(xié)調(diào)功能差，影響日常生活自理能力?？蓢诨颊哌M行握筆書寫、穿脫衣褲、系紐扣及褲帶等一系列自理能力訓練，改善患者雙手精細及協(xié)調(diào)功能，提高生活自理能力。無法獨立行走、要借助輪椅等輔助器具代步的患者，需學會如何正確安全地使用輔助器具。

2.2.4 言語及認知功能訓練

1例患者出現(xiàn)言語及認知功能減退，每天進行言語及認知功能訓練，包含聽理解、復述、自我表達、數(shù)字計算、短期記憶等多方面內(nèi)容。

2.2.5 心理疏導

吸食笑氣患者的心理疏導尤為重要，大部分吸食笑氣的年輕人都具有缺乏關愛、內(nèi)心孤獨封閉或尋求刺激的心理特點[3]，這些特點決定了成長發(fā)展中的不平衡、不穩(wěn)定和可塑性，使他們極易受外界環(huán)境的各種因素影響[4]。本研究中6例患者都是年輕人，均有國外留學史，家境殷實，但缺少家庭陪伴與教育，經(jīng)朋友接觸笑氣，取得歡欣感進而成癮，最終導致了神經(jīng)功能受損，影響正常生活與社會活動。

在治療期間，康復治療師需不斷與患者溝通，經(jīng)常從心理上鼓勵和支持患者，肯定患者每一次的進步，提高患者的自我認同感，共同制定康復目標，合理安排康復計劃；并向患者宣教吸食笑氣的嚴重性和危害性，提高患者對笑氣危害的正確認知。

2.3 治療效果

6例患者均停止接觸笑氣，給予藥物治療的同時，針對運動、感覺、認知、言語等多方面功能障礙開展了一系列綜合康復治療。5例患者肌力不同程度恢復，1例患者肌力恢復正常；2例肌張力增高的患者，1例恢復正常，1例發(fā)生攣縮行跟腱延長術；5例患者四肢麻木感明顯減輕，感覺功能有所恢復；1例言語與認知功能有顯著改善，與人交流趨于正常；最終患者的日常生活活動能力及平衡功能均有不同程度的改善。

3 討論

目前，笑氣濫用現(xiàn)象較為普遍，尤其在年輕人和留學生中盛行。該氣體使用量與病情嚴重程度密切相關[5]，健康成年人少量吸入一般不會導致嚴重的神經(jīng)功能缺損，平均每天吸入10支（1支= 8 g）以上的笑氣彈，神經(jīng)系統(tǒng)永久性損傷的風險會成倍增加[6]。本研究中6例患者均為有留學史的年輕人，較重病例吸食笑氣2年，大約每天50～500支，甚至連續(xù)4 d每天吸笑氣約300～500支。

近20余年，國外文獻報道多為笑氣導致脊髓病，認為笑氣暴露與維生素B12缺乏性脊髓病相關[6]。慢性中毒主要是因為笑氣氧化鈷胺而抑制甲硫氨酸合成酶，造成維生素B12利用障礙，出現(xiàn)類似脊髓亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）的臨床表現(xiàn)，主要累及脊髓后索、側索和周圍神經(jīng)[7]。本研究5例慢性中毒患者均符合。

在血液檢查方面，慢性笑氣中毒可致血清維生素B12水平降低以及血清同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸敏感性更高，對診斷具有重要意義[8]。本研究6例患者中，4例患者血清同型半胱氨酸升高，2例患者血清維生素B12水平下降。血清維生素B12水平下降不一致，原因可能是N2O主要干擾細胞內(nèi)維生素B12的代謝，疾病早期或進食正常的人群，外周血維生素B12水平可以正常[9]。也有一些首診患者，由于功能性缺乏引起神經(jīng)功能障礙，測得的血清維生素B12水平可能看起來正常[10]。本研究中有2例患者血清同型半胱氨酸升高而血清維生素B12水平卻是正常的，這可能由兩方面因素造成，一是血清維生素B12濃度不代表組織維生素濃度，二是部分患者在就診前已于外院補充過維生素B12及葉酸。因而判斷笑氣中毒時，敏感性更高的血清同型半胱氨酸升高更有價值。此外，笑氣中毒可累及血液系統(tǒng)，患者出現(xiàn)巨幼細胞性貧血、血小板減少癥、粒細胞減少癥或全血細胞減少癥，其機制可能與N2O抑制甲硫氨酸合成酶活性、干擾細胞DNA和葉酸合成有關[11]。本研究中有1例患者出現(xiàn)輕度巨幼細胞性貧血，表現(xiàn)為紅細胞數(shù)、血紅蛋白、紅細胞壓積降低，平均紅細胞體積與平均血紅蛋白含量增多。

笑氣中毒引起的神經(jīng)損害主要累及脊髓后索，脊髓MRI（尤其是T2加權序列）提示后索倒V形高信號特征[7]；本研究患者中，出現(xiàn)典型的“倒V”征（圖1）。在神經(jīng)電生理學上，肌電圖提示受累運動和感覺神經(jīng)波幅顯著減低，傳導速度減慢，以下肢更常見[12]。6例患者肌電圖均有異常改變，為多發(fā)性神經(jīng)源性損害，運動和/或感覺神經(jīng)受累，軸索型，伴或不伴脫髓鞘改變，下肢重于上肢，遠端重于近端。

治療上，停止接觸笑氣，并補充大劑量維生素B12和葉酸。對SCD患者來說，早期應用大劑量維生素B12治療可以有效促進脊髓功能恢復，改善患者的癥狀與體征[13]。大多數(shù)患者經(jīng)維生素B12治療后癥狀好轉或不再惡化[8]。然而，神經(jīng)系統(tǒng)損害引起的運動、感覺等功能障礙無法在短期恢復，康復訓練成為患者恢復期治療的重要部分[2]。

運動和感覺功能訓練是笑氣中毒患者康復治療中最重要的一環(huán)。運動功能康復療法主要是肌力訓練和平衡功能訓練。對于肌力0～1級的患者，采用被動運動；肌力2級的患者，采用助動運動；肌力3級及以上的患者，則采用主動及抗阻運動療法。平衡功能訓練從坐位或站立平衡訓練開始，逐步過渡到步行訓練。感覺功能訓練則用刷擦、拍打以及PNF等方法進行感覺刺激。PNF不僅作用于本體感覺，更可有效提升肌力，同時改善感覺功能和運動功能，對于笑氣中毒患者的康復十分有效。PNF作為本體感覺性神經(jīng)肌肉異化技術，通過牽張、牽引和關節(jié)壓縮等刺激肌肉和關節(jié)的本體感受器，借助螺旋對角線運動模式，控制神經(jīng)肌肉運動，從而促進恢復運動功能[14]。本體感受器主要存在于肌肉、韌帶等部位，通過周圍神經(jīng)將感受到的振動覺、運動覺等感覺沖動傳入脊髓后索，通過內(nèi)側丘系到大腦皮質(zhì)感覺中樞，再通過中樞運動傳出體系，輸出相應運動反饋，調(diào)整運動反應[15]。PNF可應用于腦損傷、脊髓損傷等疾病的康復治療，有效增強肌力，改善協(xié)調(diào)性，提高患者的日常生活活動能力，對脊髓損傷患者的康復療效尤為顯著[16]。本研究中6例患者均不同程度地出現(xiàn)了類似脊髓損傷的神經(jīng)癥狀，故而常規(guī)運動及感覺康復治療結合PNF的療效更佳。

本研究6例患者均未再接觸笑氣，給予藥物治療的同時，針對感覺、運動、認知、言語等多方面功能障礙開展了一系列綜合康復治療。5例患者四肢麻木感明顯減輕，感覺功能有所恢復。5例患者肌力不同程度恢復，1例患者肌力恢復正常。2例肌張力增高的患者，1例恢復正常，1例發(fā)生攣縮行跟腱延長術。1例言語與認知功能有顯著改善，與人交流趨于正常。整體而言，藥物與康復共同干預笑氣中毒患者療效顯著。

綜上，對于平素體健的年輕人，出現(xiàn)SCD及周圍神經(jīng)病變，應注意詢問是否存在笑氣吸入史，綜合診斷，避免誤診漏診，貽誤笑氣中毒患者的最佳治療時機。在初步診斷后要完善相關檢查，包括血常規(guī)、血清同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平、脊髓MRI、頭顱MRI及肌電圖檢查等。在治療上，應綜合多學科（神經(jīng)內(nèi)科、營養(yǎng)科、康復醫(yī)學科等）共同制定個體化方案，堅持康復鍛煉。并且加強宣教，遠離笑氣。

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