高君 侯毅 陳楠

摘 要 目的：探討替羅非班致極重度血小板減少癥的臨床特點(diǎn)、防治策略以及臨床藥師在其中發(fā)揮的作用。方法：查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)1例替羅非班導(dǎo)致的極重度血小板減少癥的病例進(jìn)行分析。結(jié)果：患者在應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降，降至1.00×109/L，伴穿刺部位瘀斑出血，及時(shí)停用替羅非班后，血小板計(jì)數(shù)于停藥后第5天恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。結(jié)論：應(yīng)用替羅非班的1～24 h內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)血小板監(jiān)測(cè)以及出血情況監(jiān)護(hù)。臨床藥師應(yīng)協(xié)同臨床醫(yī)生關(guān)注使用此類(lèi)藥物的患者，對(duì)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控。

關(guān)鍵詞 替羅非班 極重度血小板減少癥 藥品不良反應(yīng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2021）11-0071-04

Clinical pharmacist participation in a case of extreme severe thrombocytopenia induced by tirofiban

GAO Jun1，2*， HOU Yi3， CHEN Nan1，2**[1. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Henan University of Chinese Medicine （the Peoples Hospital of Zhengzhou）， Zhengzhou 450003， China； 2. the Fifth Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine ， Zhengzhou 450003， China； 3. Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450000， China]

ABSTRACT Objective： To discuss the characteristics， prevention and treatment strategies of extremely severe thrombocytopenia induced by tirofiban， and the role of clinical pharmacists in it. Methods： By reviewing domestic and foreign literature， the case of extremely severe thrombocytopenia caused by tirofiban was analyzed. Results： Extremely severe thrombocytopenia occurred within the 24 hours after application of tirofiban and his platelet counts dropped to 1.00×109/L， accompanied by ecchymosis and bleeding at the puncture site. After tirofiban was stopped in time， the platelet count returned to normal range on the 5th day after stopping the drug. Conclusion： The monitoring of platelet and bleeding should be strengthened within 1-24 hours after application of tirofiban. Clinical pharmacists should cooperate with clinicians to pay attention to patients using such drug and strictly monitor the possible risks.

KEy WORDS tirofiban； extremely severe thrombocytopenia； adverse drug reaction

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊突然破裂、糜爛，導(dǎo)致血栓形成，是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrom， ACS）的主要原因。而血小板激活和聚集在其發(fā)病過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的作用，因此抗血小板治療在冠心病的治療過(guò)程中至關(guān)重要。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor， GPI），是目前效應(yīng)最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物，國(guó)內(nèi)常用的代表藥物是替羅非班，其應(yīng)用于ACS及經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）過(guò)程中的安全性和有效性被廣泛證實(shí)[1]。但該類(lèi)藥物可引起血小板減少癥（GP IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia， GIT），多數(shù)報(bào)道GIT發(fā)生后均立即給予停用抗血栓藥物，包括替羅非班、肝素類(lèi)制劑及其他抗血小板藥物。但一旦停用抗血栓藥物，可能增加PCI術(shù)后形成支架內(nèi)亞急性血栓風(fēng)險(xiǎn)。因而，當(dāng)GIT發(fā)生時(shí)，合理的應(yīng)對(duì)策略尤為重要，一方面應(yīng)避免嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生，另一方面應(yīng)避免因停用抗血栓藥物而增加的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。本文通過(guò)對(duì)1例替羅非班導(dǎo)致的極重度血小板減少癥進(jìn)行分析，探討GIT的臨床特點(diǎn)、防治策略以及臨床藥師在其中發(fā)揮的作用。

1 病史摘要

患者，男性，64歲，以“反復(fù)胸悶、胸痛2月，加重14 h”為主訴入院?；颊?月前于靜息時(shí)反復(fù)發(fā)作胸悶、胸痛，疼痛部位以心前區(qū)為主，無(wú)明顯放射，呈脹痛，不伴冷汗、心悸、頭暈、惡心等其他伴隨癥狀，癥狀持續(xù)約1～10 min后自行緩解，未予治療。14 h前患者無(wú)明顯誘因下再次出現(xiàn)胸悶、胸痛，癥狀較前加重，持續(xù)2 h，舌下含服硝酸甘油后癥狀好轉(zhuǎn)，遂至我院就診?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓、糖尿病、腦梗、消化道出血等病史，無(wú)藥物過(guò)敏、不良反應(yīng)史。吸煙40余年，1包/d；飲酒30余年，白酒300 g/d；無(wú)其他不良嗜好。查體：T 37 ℃，P 60次/min，R 20次/min，BP 147/90 mmHg，神志清，精神可，頸靜脈無(wú)充盈，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音，HR 60次/min，律齊，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫。

輔助檢查：血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.59×109/L、中性粒細(xì)胞比例68%、血紅蛋白154 g/L、血小板總數(shù)186×109/L。肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、尿常規(guī)等均正常。cTnI 3.18 ng/ml，CK-MB 14 ng/ml，肌紅蛋白37.3 ng/ml。心電圖示竇性心律，HR 60次/min。

入院診斷：急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevated myocardial infarction， NSTEMI），心功能Ⅰ級(jí)（Killip分級(jí)）

2 治療經(jīng)過(guò)

入院第1天（d1），給予阿司匹林腸溶片100 mg qd po、硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd po抗血小板聚集，低分子量肝素鈉注射液40 mg bid ih抗凝，貝那普利片5 mg qd po改善心肌重構(gòu)，阿托伐他汀鈣片10 mg qd po穩(wěn)定斑塊，酒石酸美托洛爾片12.5 mg bid po降低心肌氧耗等藥物治療。d2，排除手術(shù)禁忌后，經(jīng)橈動(dòng)脈行冠脈造影術(shù)，并于左前降支（left anterior descending， LAD）和左回旋支（left circumflex， LCX）近段各植入支架1枚，擇期行右冠（right coronary artery， RCA）PCI術(shù)。術(shù)中給予普通肝素5 000 U靜脈滴注，鹽酸替羅非班氯化鈉注射液100 ml，以8 ml/h靜脈泵入。d3，查血常規(guī)，血小板計(jì)數(shù)為9.00×109/L，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者穿刺部位瘀斑（約1×2 cm2），行外周血涂片人工血小板計(jì)數(shù)未見(jiàn)血小板聚集及中性粒細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象，約4 h后復(fù)查血常規(guī)，血小板計(jì)數(shù)降至1.00×109/L，復(fù)查凝血常規(guī)正常。臨床藥師協(xié)助醫(yī)生分析原因，確定處理方案，建議立即停用替羅非班與低分子量肝素鈉，其余藥物治療不變，加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測(cè)，密切監(jiān)護(hù)患者出血癥狀。d4，復(fù)查血常規(guī)，血小板計(jì)數(shù)13×109/L。d5，血小板計(jì)數(shù)48×109/L，血小板計(jì)數(shù)逐漸上升。d8，血小板計(jì)數(shù)148×109/L，恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，穿刺部位皮下出血未加重，瘀斑顏色略有減輕，且無(wú)其他部位出血。住院期間血紅蛋白無(wú)明顯變化，均在正常范圍內(nèi)。

3 分析討論

3.1 患者血小板減少的原因分析

本例患者入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)正常，但在PCI術(shù)后第2天出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降，對(duì)此現(xiàn)象進(jìn)行分析。首先，外周血涂片人工血小板計(jì)數(shù)未見(jiàn)血小板聚集及中性粒細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象，排除了假性血小板減少癥可能。其次，患者既往無(wú)血液系統(tǒng)疾病病史，平素?zé)o活動(dòng)性出血表現(xiàn)，此次因胸悶、胸痛入院，除注射部位小瘀斑，余處皮膚黏膜無(wú)新鮮出血灶，且肝腎、凝血功能均正常，排除疾病原因可能，考慮為藥物引起的血小板減少?；颊邍中g(shù)期使用了多種可能引起血小板減少的藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素、低分子量肝素鈉和替羅非班。阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時(shí)間后發(fā)生，血小板減少程度較輕，本病例中該患者僅服用2 d后出現(xiàn)血小板嚴(yán)重下降，阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少可能性不大。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia， HIT）通常分為2型，Ⅰ型HIT較常見(jiàn)，是通過(guò)肝素的直接血小板聚集作用引起的，25%接觸肝素的患者可以在最初2 d內(nèi)發(fā)生，血小板降低呈一過(guò)性、溫和性的（血小板計(jì)數(shù)通常>100×109/L），無(wú)需停藥也可自行恢復(fù)，無(wú)血栓形成[2-3]。本例中該患者血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降，可排除。Ⅱ型HIT是藥物-PF4（血小板因子4）-抗體誘發(fā)免疫反應(yīng)介導(dǎo)的，可通過(guò)肝素誘導(dǎo)的血小板激活試驗(yàn)（heparin-induced platelet activation assay， HIPA）或檢測(cè)抗PF4抗體進(jìn)行確證，但我院不能進(jìn)行HIPA試驗(yàn)或檢測(cè)抗PF4抗體，因而無(wú)法從實(shí)驗(yàn)室水平排除Ⅱ型HIT。但它與GIT的起病特點(diǎn)顯著不同。Ⅱ型HIT通常在首次接觸肝素后5～14 d，再次接觸肝素后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，血小板計(jì)數(shù)下降至100×109/L或者較基礎(chǔ)值下降50%，但很少低于10×109～20×109/L，伴發(fā)血栓形成而并非出血[2-3]。該患者近期無(wú)肝素使用史，入院后應(yīng)用低分子量肝素鈉2 d、普通肝素1 d內(nèi)，即出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少至1.00×109/L，且伴出血，因此Ⅱ型HIT可能性不大。此外，根據(jù)Warkentin 4Ts評(píng)分系統(tǒng)，患者血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值降至10×109/L以下，4 d內(nèi)應(yīng)用低分子量肝素鈉、普通肝素且近期無(wú)肝素使用史，不伴血栓并發(fā)癥，同時(shí)存在其他引起血小板減少的原因，評(píng)分為0，屬低度可能。因而，基本可排除Ⅱ型HIT可能。而GIT一般發(fā)生在用藥后 1～24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)可突然降至20×109/L以下，且在停藥后 1～6 d內(nèi)（平均2.1 d）即可恢復(fù)至正常范圍，出血常常是GIT的唯一癥狀[4]。本例中該患者的血小板減少是在應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)出現(xiàn)的，血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降，降至1.00×109/L，伴穿刺部位瘀斑出血表現(xiàn)，符合替羅非班引起的GIT的臨床特點(diǎn)，所以考慮為GIT可能性大，也不能排除多種藥物引起血小板下降作用疊加。

臨床藥師經(jīng)過(guò)分析上述藥物引起的血小板減少特點(diǎn)，建議停用替羅非班、低分子量肝素鈉，繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷。停藥后，患者血小板計(jì)數(shù)逐漸升高，至停藥后第5天恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，印證了排除阿司匹林、氯吡格雷的可能，且與GIT往往在停藥后1～6 d內(nèi)血小板即可恢復(fù)至正常范圍內(nèi)的特點(diǎn)相符。并且，根據(jù)我國(guó)不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，血小板減少的發(fā)生與替羅非班的應(yīng)用具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性，血小板極重度減少伴出血為替羅非班已知的不良反應(yīng)，停藥后血小板恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，評(píng)價(jià)為很可能，支持臨床藥師對(duì)于本例患者血小板減少由替羅非班引起的可能性大的判斷。

3.2 患者極重度血小板減少的處理

多數(shù)研究將GIT定義為GPI應(yīng)用24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L為輕度血小板減少癥，<50×109/L為重度血小板減少癥，<20×109/L為極重度血小板減少癥[5]。本例患者血小板計(jì)數(shù)降至20×109/L以下，為極重度血小板減少癥。對(duì)于極重度血小板減少癥的處置，首先停用替羅非班，必要時(shí)同時(shí)停用其他抗栓藥物[6]；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)降至10×109～20×109/L或嚴(yán)重出血時(shí)，可停用阿司匹林和氯吡格雷[3]；當(dāng)出現(xiàn)威脅生命的出血（如腦、肺、心包出血），或者血小板計(jì)數(shù)<10×109/L，建議靜脈輸注血小板[3，7]；如停藥后血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)，可給予免疫球蛋白治療[6，8]；如為難治性出血時(shí)，采用血液透析或血漿置換可能有幫助[8-9]。

對(duì)于該病例，患者血小板水平極重度下降，降至10×109/L以下，充分權(quán)衡患者血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)：一方面患者僅穿刺部位約1×2 cm2大小的瘀斑，不伴其他嚴(yán)重出血或有臨床意義的出血并發(fā)癥，且患者既往無(wú)顱內(nèi)、消化道出血等病史，凝血功能正常；另一方面，患者冠狀動(dòng)脈病變較為嚴(yán)重，LAD、LCX、RCA三支病變，已于LAD、LCX各植入支架1枚，擇期行右冠PCI術(shù)，且PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)高。綜合以上分析，臨床藥師建議可暫不停用阿司匹林和氯吡格雷，先停用替羅非班和低分子量肝素鈉，密切監(jiān)護(hù)患者情況、監(jiān)測(cè)血小板水平，如血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)，或出血加重、新發(fā)其他出血，可考慮給予輸注血小板或者免疫球蛋白治療。調(diào)整后，患者血小板計(jì)數(shù)于次日升高至13×109/L，穿刺部位出血未加重且無(wú)其他出血表現(xiàn)，繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)，至停藥第5天，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，穿刺部位瘀斑顏色減輕，且無(wú)其他出血不良事件的發(fā)生，亦無(wú)支架內(nèi)血栓形成等心血管事件發(fā)生，預(yù)后良好。

4 總結(jié)

替羅非班導(dǎo)致的極重度血小板減少癥一般發(fā)生率很低，但一旦出現(xiàn)，往往發(fā)生迅速且顯著，及早發(fā)現(xiàn)、采取合理的處理策略對(duì)于患者的預(yù)后很關(guān)鍵，因而在應(yīng)用替羅非班過(guò)程中應(yīng)提高警惕。臨床藥師通過(guò)協(xié)助臨床醫(yī)師判斷血小板減少癥發(fā)生的原因，及時(shí)停用替羅非班，使得患者血小板水平逐漸恢復(fù)，未發(fā)生不良出血事件及心血管事件。

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