楊 繼1，張 垚1，張運(yùn)嬌1，高 丹1，陳善夫，龐建中，趙英強(qiáng)

結(jié)局指標(biāo)的確立是臨床研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一，構(gòu)建特定病種臨床研究必須測(cè)量和報(bào)告的指標(biāo)集合，即核心指標(biāo)集(core outcome set，COS)在簡(jiǎn)化臨床設(shè)計(jì)、降低研究成本、控制選擇性報(bào)告偏倚等方面起到了重要作用[1]。慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段[2]，近年來(lái)，已有一定數(shù)量的中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的臨床試驗(yàn)研究發(fā)表。本研究對(duì)2019年—2020年發(fā)表的中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行全面檢索，收集相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，通過(guò)主成分分析方法，篩選構(gòu)建慢性心力衰竭臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集，旨在為今后慢性心力衰竭的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：RCT，不論是否采用盲法，語(yǔ)種不限。研究對(duì)象：納入受試者符合慢性心力衰竭診斷，性別、年齡、病程等無(wú)限制。慢性心力衰竭診斷參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]。干預(yù)措施：采用中醫(yī)藥相關(guān)療法納入治療組，包括中藥方劑、中成藥、中藥注射劑、針灸及中西醫(yī)結(jié)合治療等；對(duì)照組干預(yù)措施不限。結(jié)局指標(biāo)：提取納入研究采用的所有結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非慢性心力衰竭或慢性心力衰竭伴其他合并癥的文獻(xiàn)；干預(yù)措施為非中醫(yī)藥相關(guān)治療方法的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；會(huì)議論文；數(shù)據(jù)資料報(bào)告不全且無(wú)法獲取的研究。

1.3 檢索策略 以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站(Chinese Clinical Trial Registry)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(EMbase)、循證醫(yī)學(xué)圖書館(The Cochrane Library)、美國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed)為主要檢索來(lái)源，檢索方式以計(jì)算機(jī)檢索與人工檢索相結(jié)合方式，以“慢性心力衰竭”“慢性充血性心力衰竭”“心功能不全”“心衰”“chronic heart failure”“chronic congestive heart failure”“heart insufficiency”“heart failure”等為檢索詞，檢索時(shí)間為2019年1月1日—2020年7月31日。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行：排除不相關(guān)文獻(xiàn)；對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)預(yù)先制定的資料提取表提取資料，包括：文章標(biāo)題、作者、發(fā)表年限、研究設(shè)計(jì)，治療組與對(duì)照組病人的一般信息、干預(yù)方案、干預(yù)措施、觀察時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)等；為保證文獻(xiàn)篩選的一致性，對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論或咨詢第三方高年資評(píng)價(jià)員解決。

1.5 數(shù)據(jù)整理與分析 利用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)SPSS statistics 26.0進(jìn)行描述性分析、主成分分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)13 221篇，利用Endnote去除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)2 942篇，通過(guò)閱讀題目和摘要后排除文獻(xiàn)8 751篇，再次閱讀文獻(xiàn)全文排除研究類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)1 412篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入116項(xiàng)RCT，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

(續(xù)表)

(續(xù)表)

(續(xù)表)

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.2.1 樣本量 116項(xiàng)RCT研究中共涉及10 976例病人，治療組5 504例，對(duì)照組5 472例。樣本量區(qū)間為40～240例。

2.2.2 病程 116項(xiàng)研究中報(bào)道了病程的研究有72項(xiàng)(62.07%)，具體病程為1個(gè)月至28年，44項(xiàng)研究未報(bào)道病程。

2.2.3 中醫(yī)證型 116項(xiàng)研究中99項(xiàng)(85.34%)研究報(bào)道了中醫(yī)證型，涉及15種證型，共三大類，其中虛實(shí)夾雜類最多，出現(xiàn)83次(83.84%)。具體證型中，氣虛血瘀證出現(xiàn)頻次最多，為21次(25.30%)，虛證類、實(shí)證類相對(duì)較少，分別出現(xiàn)11次(11.11%)和5次(5.05%)。

2.2.4 干預(yù)措施 116項(xiàng)研究均報(bào)道了所使用的具體中醫(yī)藥干預(yù)措施，共涉及104種中醫(yī)藥相關(guān)干預(yù)措施，可分為四大類，分別是：中藥方劑(71種)、口服中成藥(25種)、中藥注射劑(7種注射液)、針灸及穴位敷貼(1種)。

2.2.5 療程 除2個(gè)研究未報(bào)道療程相關(guān)信息外，其余114項(xiàng)RCT報(bào)道了療程。療程跨度為3 d至1年，其中，療程≤4周的研究有74項(xiàng)(64.91%)；療程在4～8周的研究有13項(xiàng)(11.40%)；療程8～12周的研究有14項(xiàng)(12.28%)；療程12～24周的研究有12項(xiàng)(10.53%)；24周至1年的研究有1項(xiàng)(0.88%)。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 指標(biāo)集 納入的116個(gè)研究共采用151個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，對(duì)所收集的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行歸類，可大致分成6類(共計(jì)頻次為842次)：中醫(yī)癥狀/證候、西醫(yī)療效指標(biāo)、西醫(yī)體征指標(biāo)、理化指標(biāo)、生存質(zhì)量指標(biāo)和預(yù)后相關(guān)指標(biāo)。其中，理化指標(biāo)使用次數(shù)最多，達(dá)491次(58.31%)；其次為西醫(yī)療效類指標(biāo)，使用頻次為111次(13.18%)；再次是生存質(zhì)量指標(biāo)、中醫(yī)癥狀，證候類指標(biāo)、預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，使用頻次分別為85次(10.10%)、71次(8.43%)、63次(7.48%)。詳見(jiàn)表2。

表2 結(jié)局指標(biāo)集合

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.3.2 主成分分析 將151個(gè)結(jié)局指標(biāo)按使用頻次由高到低排序，提取使用頻次≥2次的指標(biāo)，共81個(gè)。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS statistics 26.0中，進(jìn)行主成分分析。詳見(jiàn)表3。

通過(guò)計(jì)算KMO統(tǒng)計(jì)量和Bartlett球形檢驗(yàn)，得到KMO統(tǒng)計(jì)量為0.542>0.5，χ2=153.842，P<0.001，表明適合做主成分分析[4]。最終共提取15個(gè)主成分，并得到各結(jié)局指標(biāo)的特征根與方差貢獻(xiàn)表及初始成分載荷矩陣。詳見(jiàn)表4、表5及圖1。

表3 使用頻次≥2次的結(jié)局指標(biāo)

表4 總方差解釋

表5 初始成分載荷矩陣表

用初始成分載荷矩陣中的數(shù)據(jù)除以主成分相對(duì)應(yīng)的特征根開平方根便得到15個(gè)主成分中每個(gè)指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的系數(shù)，形成了對(duì)應(yīng)的治療前特征向量載荷矩陣，然后，用第一主成分中每個(gè)指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的系數(shù)乘以其所對(duì)應(yīng)的方差貢獻(xiàn)率，除以所提取的所有15個(gè)主成分方差貢獻(xiàn)率總和，依次計(jì)算再求和，即可得到每個(gè)指標(biāo)的初始權(quán)重。提取權(quán)重>1%的指標(biāo)，共提取38個(gè)結(jié)局指標(biāo)(見(jiàn)圖1)，即構(gòu)成慢性心力衰竭臨床結(jié)局指標(biāo)的核心指標(biāo)集。詳見(jiàn)表6。

圖1 主成分分析碎石圖

表6 慢性心力衰竭核心指標(biāo)集及權(quán)重

3 討 論

傳統(tǒng)以四診合參作為療效評(píng)價(jià)的方式易受臨床醫(yī)生主觀影響，難以客觀全面地反映病人治療前后的病情變化[5]。本研究運(yùn)用權(quán)重分析方法，對(duì)已發(fā)表的116項(xiàng)中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭RCT所采用的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，116項(xiàng)研究共采用151個(gè)結(jié)局指標(biāo)，數(shù)量龐大，可大致分成6類，分別是中醫(yī)癥狀/證候、西醫(yī)療效指標(biāo)、西醫(yī)體征指標(biāo)、理化指標(biāo)、生存質(zhì)量指標(biāo)和預(yù)后相關(guān)指標(biāo)。其中理化檢測(cè)及西醫(yī)療效類指標(biāo)采用率最高，而生存質(zhì)量指標(biāo)、中醫(yī)癥狀/證候類指標(biāo)、預(yù)后相關(guān)指標(biāo)使用相對(duì)較少，涉及社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益、病人滿意度等指標(biāo)未采用，表明現(xiàn)有病證結(jié)合模式下，中醫(yī)參與的臨床研究所采用結(jié)局指標(biāo)多注重實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的改善，缺乏一定的中醫(yī)元素，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥整體優(yōu)勢(shì)。此外，各研究所采用的結(jié)局指標(biāo)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果參差不齊，難以進(jìn)行定性分析，一些沒(méi)有實(shí)用價(jià)值的指標(biāo)在臨床中頻繁使用，可能造成科研經(jīng)費(fèi)的浪費(fèi)。

中藥具有多組分、多靶點(diǎn)和多效性的特點(diǎn)， 單一或少數(shù)的指標(biāo)難以全面反映中醫(yī)藥的真實(shí)療效，而過(guò)多的評(píng)價(jià)指標(biāo)又會(huì)使臨床研究過(guò)于煩瑣。因此，通過(guò)主成分分析方法，在減少需要分析指標(biāo)的同時(shí)，盡量減少原指標(biāo)包含信息的損失，以達(dá)到對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析的目的，且能用較少的綜合指標(biāo)分別綜合存在于各變量中的各類信息。從眾多繁雜的指標(biāo)中提取核心信息，建立由多個(gè)重要指標(biāo)集合組成的綜合療效評(píng)價(jià)體系。

主成分分析實(shí)為一種“降維”思維，在中醫(yī)藥相關(guān)研究中，如證候證素分布、名醫(yī)處方核心藥物篩選等，已取得令人滿意的效果[6-7]。通過(guò)主成分分析方法進(jìn)行臨床核心結(jié)局指標(biāo)遴選，目前研究較少[8-9]。本研究通過(guò)對(duì)使用頻次≥2次的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行主成分分析，共提取15個(gè)主成分，通過(guò)進(jìn)一步計(jì)算權(quán)重，共篩選出38個(gè)結(jié)局指標(biāo)，構(gòu)成了中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭臨床研究的核心指標(biāo)集。所提取的核心指標(biāo)，包括定性指標(biāo)4個(gè)、定量指標(biāo)34個(gè)，涵蓋了西醫(yī)療效/體征指標(biāo)、中醫(yī)癥狀/證候指標(biāo)、預(yù)后相關(guān)指標(biāo)、理化檢查指標(biāo)、生存質(zhì)量指標(biāo)，起到了執(zhí)簡(jiǎn)馭繁的效果。在核心指標(biāo)中的6MWT、MLHFQ、Lee氏心衰計(jì)分法具有診斷價(jià)值高、成本低，實(shí)用性強(qiáng)的特點(diǎn)[10-11]，可以在今后開展的臨床設(shè)計(jì)中予以采用。然而，由于中醫(yī)藥干預(yù)慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量繁多，而時(shí)間與人力有限，本研究?jī)H僅收集了2019年1月1日—2020年7月31日已發(fā)表的中醫(yī)藥治療慢性心功能不全的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，時(shí)間分布和研究類型等方面具有一定的代表性，然而也僅僅是“冰山一角”，仍需今后擴(kuò)大檢索范圍，進(jìn)一步完善核心指標(biāo)集研制流程，開展相關(guān)研究工作。