冠心病系由于冠狀動脈粥樣硬化、痙攣引起管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血、缺氧，甚至心肌壞死的一類心臟疾病?！吨袊难懿蟾?018》[1]指出，隨著社會老齡化及生活條件改善，冠心病發(fā)病率及死亡率逐年升高，成為重大社會衛(wèi)生問題。流行病學調查結果顯示，冠心病合并抑郁狀態(tài)的發(fā)生率高達20%，長期處于焦慮抑郁狀態(tài)會提升心血管風險[2]。研究表明，抑郁癥病人長期處于心理應激狀態(tài)給機體帶來一系列負擔，如內皮素升高和(或)一氧化氮降低引發(fā)血管內皮功能障礙[1，3]；白細胞介素-6(IL-6)等促炎細胞因子[4]及兒茶酚胺濃度升高可增加心率及心肌耗氧[5]；大腦5-羥色胺(5-HT)升高亦激活血小板致其黏附能力增強[6]，這些病理變化促進動脈粥樣硬化進程最終發(fā)展為冠心病。因此，強調治療心臟器質性病變與心理健康并駕齊驅。中醫(yī)學根據(jù)冠心病的疾病特點，將其稱為“心痛”“胸痹”“真心痛”，焦慮和抑郁歸名為“臟躁”“百合病”“郁證”，回顧分析醫(yī)案發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療冠心病及焦慮抑郁卓有成效，但尚未形成統(tǒng)一體系。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術篩選文獻、整理數(shù)據(jù)，探索治療冠心病伴焦慮抑郁的用藥規(guī)律，挖掘病機與治則，為今后治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究類型：包括隨機對照試驗及半隨機對照試驗，不受冠心病及抑郁的類型及病人年齡、性別、地區(qū)、病程、種族限制。研究對象：同時符合冠心病及焦慮抑郁診斷標準，其中冠心病需由冠狀動脈CT或冠狀動脈造影術確診。治療方法：治療組中醫(yī)治療方法僅以口服中藥為主，不限定中藥劑型。

1.2 檢索策略 通過中國知網(wǎng)(CNKI)獲取文獻，檢索年限為自建庫至2020年5月30日，采用主題詞結合自由詞的方法進行檢索，主題詞設定為“冠心病OR心絞痛OR急性冠脈綜合征OR胸痛OR真心痛AND抑郁OR情感障礙OR焦慮”，檢索后提取文獻中藥處方錄入Excel表，并由雙人進行數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)準確無誤，共檢索文獻80篇，檢索流程見圖1。

圖1 納入文獻流程圖

1.3 數(shù)據(jù)庫的建立及規(guī)范 僅納入基礎方用藥而不納入兼證用藥的文獻，并對納入中藥名稱進行規(guī)范化處理。參考《中藥學》教材規(guī)范中藥名：例如“川牛膝”及“懷牛膝”統(tǒng)一規(guī)范為“牛膝”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”，“生地”規(guī)范為“生地黃”等。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘分析 描述統(tǒng)計過程采用Microsoft Excel 2016、SPSS 20.0軟件，其主要功能為數(shù)據(jù)Apriori關聯(lián)分析、聚類分析及網(wǎng)絡圖制作。

2 結 果

2.1 藥物綜合統(tǒng)計及頻次分析 通過Microsoft Excel 2016將錄入的80個處方中藥物進行從高到低排序，結果顯示：納入分析的80個處方包含136味中藥，累計總頻次841次；使用頻次居前10位中藥分別為甘草、柴胡、丹參、白芍、當歸、川芎、郁金、茯苓、半夏、酸棗仁；中藥功效共分為17種類，按頻次從高到低排序前3項分別為補虛、活血化瘀、安神。詳見表1、圖2。

表1 80個處方藥物及頻次統(tǒng)計

(續(xù)表)

圖2 頻次居前10位的中藥分布情況

2.2 藥物關聯(lián)分析及網(wǎng)絡圖 用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法進行關聯(lián)分析，該算法關鍵要素為支持度和置信度，支持度為包含前項、后項藥物同時出現(xiàn)次數(shù)占總處方的比例，反映該藥物組合普遍程度；置信度為前項、后項藥物出現(xiàn)次數(shù)占前項藥物次數(shù)的比例，反映存在前項藥物時后項藥物使用概率。本研究設置支持度≥20%、置信度≥90%，按置信度高低進行降序排列，結果顯示：前4位藥對為柴胡-枳殼、柴胡-郁金-白芍、柴胡-川芎-白芍、柴胡-川芎-白芍-甘草，其中柴胡-白芍支持度最高為40.51%。詳見表2。建立網(wǎng)絡圖見圖3。

表2 藥物關聯(lián)分析

圖3 核心藥物網(wǎng)絡圖

2.3 聚類分析 應用SPSS 20.0軟件中Ward聚類分析處理高頻藥物，得到3個聚類結果。第1類：黃芪、黨參、茯苓、白術、酸棗仁、五味子及郁金、合歡皮、石菖蒲為健脾安神、補中益氣類；第2類：當歸、赤芍、枳殼、香附、陳皮、川芎、瓜蔞、延胡索、半夏、丹參為養(yǎng)血活血、理氣化痰類；第3類：柴胡、白芍、甘草為疏肝解郁類。詳見圖4。

圖4 中藥治療主要藥物聚類分析圖

3 討 論

冠心病伴焦慮抑郁分別歸屬中醫(yī)學“心痛”“胸痹”“真心痛”和“臟躁”“百合病”“郁證”范疇，主要病位在心，累及肝、脾。病機為本虛標實，本虛多屬氣虛、陰虛，標實以氣滯、血瘀、痰濕為主。治則為益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)血活血、行氣化痰、解郁安神?！端貑枴づe痛論》云：“勞則氣耗”，此處提及的勞并不局限于體力勞動，也包含勞神過度。焦慮抑郁日久勞神耗氣，氣虛則無以生津、推動氣機血液運行及助脾健運，導致陰虛、氣滯、血瘀、痰濕。

用藥頻次分析顯示冠心病伴焦慮抑郁常用中藥有甘草、柴胡、丹參、白芍、當歸、川芎、郁金、茯苓、半夏、酸棗仁；中藥功效按頻次從高到低排序前3項分別為補虛、活血化瘀、安神。其中補虛藥包含甘草、當歸、白芍等，甘草性甘溫，可補脾益氣、緩急益心、利血氣、通經(jīng)脈、調和諸藥。研究表明，以炙甘草為君藥的炙甘草湯可通過降低血脂水平、改善血液流變學、改善微循環(huán)、增加強心作用抵抗乙酰膽堿，從而改善冠心病預后[7]。白芍苦酸微寒、歸經(jīng)于肝脾，長于柔肝止痛、平抑肝陽、養(yǎng)血而調經(jīng)。當歸功在補血活血、調經(jīng)止痛。三味藥共施，達到益氣通脈、緩中止痛的作用。解表藥中柴胡性苦微寒，可疏肝解郁、雙解表里；柴胡疏肝散主要通過調節(jié)腦內單胺類神經(jīng)遞質含量、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平[8]、上調前額葉皮層中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(CREB)/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)等信號通路從而達到抗抑郁作用[9]?；钛鏊庮l數(shù)次之，其中丹參性苦微寒，歸經(jīng)心與肝，功在活血祛瘀和通經(jīng)止痛，依靠其成分中丹參酮ⅡA來抑制血小板聚集、擴張血管、改善循環(huán)[10]，其有效成分丹參多酚鹽可改善心肌缺血，相關機制為抑制炎癥、血小板凝聚、氧化應激[11]。川芎為血中之氣藥，寓辛散解郁、通達止痛、祛風止痛、活血行氣之用，其藥物成分川芎生物堿可調節(jié)前列環(huán)素(PGI2)與血栓素A2(TXA2)的平衡，抑制腺苷二磷酸(ADP)來抑制血栓形成及心肌細胞凋亡，從而改善心肌缺血。一項基于網(wǎng)絡藥理學預測的動物實驗初步證實：川芎-梔子含有對抗抑郁的活性成分丁基苯酞、梔子醛-1(Gardenal-1)及4-甲氧基苯乙基丁基醚(4-methoxyl-phenethyl-butylether)[12]。郁金性辛苦寒，歸肝、心、肺經(jīng)，擅長解郁行氣、活血止痛、清心涼血，郁證多起于肝郁及痰凝，因此，抗抑郁治療多選郁金配以化痰之品，共奏疏肝理氣、化痰開竅之功。研究顯示以郁金為君藥的方劑可調節(jié)雙向抑郁行為及腦內單胺類神經(jīng)遞質含量[13]。茯苓性甘淡平，主要功效為淡滲利濕、健脾寧心；半夏性辛溫可化痰燥濕散結；酸棗仁性甘平功在寧心安神。上述中藥有效成分的研究基本與本研究結果一致。

關聯(lián)規(guī)則分析，顯示在治療冠心病伴焦慮抑郁方面，常見關聯(lián)包括柴胡-枳殼、柴胡-郁金-白芍、柴胡-川芎-白芍、柴胡-川芎-白芍-甘草等。本研究結果得到相關古籍及現(xiàn)代研究支持，如王清任治療胸痹的名方血府逐瘀湯至今仍被廣泛延用，方中桃仁、紅花活血化瘀，柴胡-枳殼理氣行滯輔佐化瘀；柴胡-白芍為疏肝理氣經(jīng)典藥對，此藥可提升大鼠海馬和皮質中5-HT、多巴胺(DA)等神經(jīng)遞質水平發(fā)揮抗抑郁功能[14]；配合使用“血中之氣藥”川芎可上行頭目、中開郁結、下調經(jīng)水，善治氣滯血瘀型胸痹等痛癥，并可作用于α受體擴張冠狀動脈、抑制內皮素收縮冠狀動脈[15]及減少脂質堆積改善粥樣硬化斑塊[16]，改善心肌血供，提升海馬區(qū)多巴胺、前額葉和紋狀體去甲腎上腺素(NE)水平，緩解抑郁癥狀[17]；搭配郁金可鎮(zhèn)痛抗炎，改善全血黏度，降低血脂，抑制血小板聚集，延緩斑塊進展，改善心肌缺血再灌注損傷[18]。

對高頻藥物進行聚類分析得到3個聚類結果。第1類，黃芪、黨參、茯苓、白術、酸棗仁、五味子及郁金、合歡皮、石菖蒲為健脾安神、補中益氣類；第2類，當歸、赤芍、枳殼、香附、陳皮、川芎、瓜蔞、延胡索、半夏、丹參為養(yǎng)血活血、理氣化痰類；第3類，柴胡、白芍、甘草為疏肝解郁類。第1類分為2個種類，其中第1種類黃芪、黨參為益氣類。第2種類茯苓、白術為健脾類。梁文慧[19]研究發(fā)現(xiàn)補脾養(yǎng)心法可提高抑郁癥病人血清5-HT水平改善臨床癥狀；李東垣理論中提及“脾胃氣虛，陽氣不升”，中氣虛虧，無法化生氣血上達頭目濡養(yǎng)元神，出現(xiàn)負面情緒，可通過補益脾氣，使清氣得生、濁氣得降、心神元神得養(yǎng)。剩余兩個中類為酸棗仁、五味子及郁金、合歡皮、石菖蒲，共奏解郁寧心安神之功效。第2類分為4個種類，其中第1種類當歸、赤芍為養(yǎng)血活血類。第2種類枳殼、陳皮、香附、川芎為理氣類。第3種類瓜蔞、延胡索、半夏為理氣化痰類。中醫(yī)學體系認為胸痹病因為正虛、氣滯、痰凝等，治療中應遵活血化瘀、行氣通絡治則[20]。血府逐瘀湯考慮到祛瘀時保證血供，取當歸和赤芍奏活血補血功效。《脈經(jīng)》云：“心者，脈之合也，脈不通則血不流”，氣滯為胸痹與郁證的共同病機，同時痰可使心神擾亂、胸陽不展，研究顯示肝郁痰阻型抑郁癥病人體內誘發(fā)抑郁發(fā)病的腦神經(jīng)遞質5-HT、DA功能低下[21]，提示治療也應注重疏肝理氣與化痰而使心脈通暢。第4種類丹參為活血類。崔國禎等[22]研究發(fā)現(xiàn)丹參素通過調節(jié)內質網(wǎng)蛋白57(ERp57)與血小板整合素(αⅡbβ3)相關蛋白的相互作用，減少血小板聚集；丹參素鈉可提升小鼠海馬內5-HT、DA及NE水平發(fā)揮抵抗抑郁作用[23]。第3類分為兩個種類，其中第1種類柴胡、白芍柔肝解郁；第二種類甘草補脾益氣。藥理研究表明，柴胡、白芍合用可抗炎、抗抑郁[24]且降低單煎白芍產(chǎn)生的苯甲酸[25]；白芍性味酸使柴胡疏肝升散而不至傷陰、調氣機無乏原動力之慮[26]。被陶弘景贊美為“眾藥之王”的甘草為藥之上乘，對改善罹患此類疾病的病人預后有深遠意義。上述研究結果為本次數(shù)據(jù)挖掘結果提供了依據(jù)。

整理納入研究的處方，由柴胡疏肝散、血府逐瘀湯、溫膽湯、逍遙散、柴胡龍骨牡蠣湯化裁而來的方子分別有6個、5個、5個、5個、4個。柴胡疏肝散功使氣郁得舒、瘀血得暢，心因氣機通暢而血脈周流不息，郁證及胸痹得愈[27]。實驗發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可提升5-HT濃度、正反饋調節(jié)5-HT1A受體表達發(fā)揮抗焦慮抑郁作用[28]。最早記載在《集驗方》的溫膽湯，原方主治為膽胃不和和痰熱內擾，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其變方對焦慮抑郁及胸痹治療皆有良好療效，如加味溫膽湯調節(jié)鈣調素依賴性蛋白激酶(CaMK)、cAMP、腺苷酸活化蛋白激酶(MAPK)通路使轉錄因子環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)活化，抵抗海馬神經(jīng)元的萎縮抗焦慮抑郁；稀釋血清中基質金屬蛋白酶-7(MMP-7)、白介素-6(IL-6)含量對抗動脈粥樣硬化進展。逍遙散發(fā)揮肝主疏泄、喜條達、肝心相生的特點，治肝有助心病恢復[29]。柴胡龍骨牡蠣湯中的龍骨、牡蠣及鉛丹發(fā)揮重鎮(zhèn)安神之效；大黃瀉實熱逐瘀血；茯苓、干姜、半夏化痰降濁，可活血化痰、養(yǎng)心安神，抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的促腎上腺皮質激素(ACTH)及糖皮質激素(CORT)生成，緩解焦慮抑郁，改善冠心病預后[30]。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術，總結其病機屬本虛標實，主要病位在心，累及肝、脾，本虛多為氣虛、陰虛，標實以氣滯、血瘀、痰濕為主，治療應秉持益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)血活血、行氣化痰、解郁安神原則，結合臨床實際情況辨證論治。本研究為今后治療提供了數(shù)據(jù)及理論基礎，但由于納入標準而限定文獻個數(shù)，無法統(tǒng)計分析全部治療方法，亟須以此文拋磚引玉，開展高質量臨床研究深入探討中藥治療冠心病伴焦慮抑郁的用藥規(guī)律。