冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)是指病程大于3個(gè)月的冠狀動(dòng)脈完全閉塞，其發(fā)病率高，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量及預(yù)后。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)是改善冠狀動(dòng)脈CTO病人冠狀動(dòng)脈血供及心室功能的常用方法，但目前冠狀動(dòng)脈CTO病人的介入治療存在手術(shù)難度大、成功率低、心功能改善不明顯等問(wèn)題，側(cè)支血管引入逆向技術(shù)可使冠狀動(dòng)脈完全閉塞的開(kāi)通率和手術(shù)成功率提高。因此，尋找在擇期PCI術(shù)前能促進(jìn)側(cè)支血管，特別是對(duì)側(cè)側(cè)支血管的發(fā)展及維持病人心功能的藥物意義重大。麝香保心丸(Shexiang Baoxin Pill，SBP)具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心的功效，臨床上廣泛應(yīng)用于心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病等疾病的治療?；A(chǔ)研究顯示麝香保心丸能促進(jìn)心肌梗死大鼠冠狀動(dòng)脈側(cè)支生成[1]，具有治療性血管新生作用[2]。然而，目前關(guān)于麝香保心丸對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響多為基礎(chǔ)研究，對(duì)CTO病變病人的治療作用臨床研究少有報(bào)道，麝香保心丸對(duì)冠狀動(dòng)脈CTO病人PCI術(shù)成功率的影響也不確切。本研究擬探討麝香保心丸對(duì)冠狀動(dòng)脈CTO病變病人擇期PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈開(kāi)通成功率及心功能的影響，為冠狀動(dòng)脈CTO病人的治療提供更優(yōu)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2019年6月—2019年12月收治的97例冠心病CTO病人，按照病人是否接受麝香保心丸分為兩組。對(duì)照組50例，男37例，女13例，年齡47～80(66.84±8.60)歲；觀察組47例，男35例，女12例，年齡33～80 (63.68±11.11) 歲。兩組性別、年齡、高血壓、2型糖尿患病以及治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、CTO評(píng)分等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)， 具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)涉及CTO的血管均位于病人的天然冠狀動(dòng)脈中，不包含人工冠狀動(dòng)脈、移植冠狀動(dòng)脈。病人均有明確心絞痛和/或慢性心功能不全癥狀，因各種原因于發(fā)現(xiàn)CTO 3～6個(gè)月后擇期CTO行PCI術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)麝香保心丸藥物組方中任何成分過(guò)敏者；②病變位于冠狀動(dòng)脈左主干等血管解剖學(xué)特征不適宜介入治療者；③復(fù)雜的三支血管病變；④同時(shí)合并多個(gè)慢性閉塞病變；⑤慢性腎功能不全但未行透析治療者；⑥合并消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病者；⑦預(yù)期壽命小于1年；⑧對(duì)于術(shù)中用藥不耐受或過(guò)敏。本研究以胸痹氣滯血瘀證病人作為研究對(duì)象。

1.2 方法 ①?gòu)?fù)習(xí)首次冠狀動(dòng)脈造影明確存在前降支或回旋支或右冠狀動(dòng)脈CTO；評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)分級(jí)(Rentrop分級(jí)，0級(jí)：造影不能顯示受側(cè)支供應(yīng)血管的主干和分支；1級(jí)：能顯示受側(cè)支供應(yīng)血管的分支，但主干不能顯影；2級(jí)：部分受側(cè)支供應(yīng)血管的心外膜血管顯影；3級(jí)：受側(cè)支供應(yīng)血管全部顯影。CC分級(jí)，CC 0級(jí)：可視但不連續(xù)的細(xì)小側(cè)支；CC 1級(jí)：可視的細(xì)小線狀連續(xù)側(cè)支但直徑≤300 μm；CC 2級(jí)：可視的連續(xù)分支樣側(cè)支且直徑≥ 400 μm。)[3]。心臟彩超檢查記錄LVEF及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)等心功能指標(biāo)。檢查血脂等常規(guī)生化指標(biāo)。②對(duì)照組應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予麝香保心丸(上海和黃藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020068，規(guī)格：每丸22.5 mg)，1次2丸，1日3次。③經(jīng)上述藥物治療3～6個(gè)月后復(fù)查心臟彩超，記錄心功能指標(biāo)及血脂指標(biāo)，冠狀動(dòng)脈造影再次評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈情況及側(cè)支循環(huán)分級(jí)；符合手術(shù)指證且無(wú)手術(shù)禁忌證者行擇期PCI術(shù)。具體PCI術(shù)流程參照亞太CTO路徑圖(AP CTO algorithm)進(jìn)行。④術(shù)后病人按相關(guān)指南予雙聯(lián)抗血小板(如阿司匹林+氯吡格雷)治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 抽血檢查兩組NT-proBNP、肝腎功能、血脂指標(biāo)，彩色超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)量LVEF和LVEDD。冠狀動(dòng)脈造影檢查側(cè)支循環(huán)分級(jí)變化，記錄當(dāng)次介入開(kāi)通CTO成功率和逆向?qū)Ыz技術(shù)使用率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組肝、腎功能及血脂變化比較 兩組治療后血清TC、LDL-C均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后血清HDL-C、尿酸、ALT變化比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肝、腎功能及血脂指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組NT-proBNP及心功能指標(biāo)變化比較 兩組治療后NT-proBNP及LVEDD均較治療前有下降，兩組間治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組下降更為明顯；治療后LVEF較治療前升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP及心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療前后側(cè)支循環(huán)分級(jí)變化情況 兩組均以Rentrop及CC分級(jí)評(píng)價(jià)其側(cè)支循環(huán)情況。治療后兩組Rentrop及CC分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組經(jīng)過(guò)治療后的側(cè)支循環(huán)分級(jí)變化量(△)，Rentrop分級(jí)與CC分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后側(cè)支循環(huán)分級(jí)變化情況

2.4 兩組當(dāng)次介入成功與否及正逆向?qū)Ыz通過(guò)技術(shù)情況 對(duì)照組當(dāng)次手術(shù)成功率為52.0%，觀察組當(dāng)次手術(shù)成功率為87.2%，兩組成功率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。成功行PCI術(shù)的病人中應(yīng)用正向逆向?qū)Ыz技術(shù)通過(guò)病變方面，對(duì)照組應(yīng)用逆向?qū)Ыz技術(shù)為3.8%(1/26)，觀察組為9.8%(4/41)，兩組間應(yīng)用逆向?qū)Ыz技術(shù)比率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

冠狀動(dòng)脈CTO是臨床中較為常見(jiàn)的嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變，通常病人年齡較大，合并疾病更多。冠狀動(dòng)脈CTO病人可表現(xiàn)為心絞痛和慢性心功能不全、心律失常等多種癥狀。開(kāi)通完全閉塞冠狀動(dòng)脈有減輕病人心絞痛癥狀、改善心功能、減少冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、提高無(wú)事件生存率等多種作用[4]。PCI治療冠狀動(dòng)脈CTO已是越來(lái)越多病人的選擇，但對(duì)CTO病人實(shí)施PCI術(shù)難度較大，成功率相對(duì)低。Christopoulos等[5]發(fā)現(xiàn)，缺乏有效的側(cè)支循環(huán)通路是影響冠狀動(dòng)脈CTO病人PCI術(shù)治療成功的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)ang等[6]發(fā)現(xiàn)前向?qū)Ыz能夠進(jìn)入完全閉塞動(dòng)脈的體部，逆向?qū)Ыz能夠通過(guò)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入遠(yuǎn)端纖維帽是手術(shù)成功的預(yù)測(cè)因素。CTO病人PCI術(shù)通過(guò)側(cè)支血管引入逆向技術(shù)的應(yīng)用后手術(shù)成功率能提高到90%以上，良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)功能上可提供相當(dāng)于冠狀動(dòng)脈存在90%狹窄的血流量，有機(jī)會(huì)為逆向技術(shù)提供通道[7]，因此，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成具有重要的臨床意義。

麝香保心丸是戴瑞鴻教授專家組在宋代著名方書 《太平惠民和劑局方》蘇合香丸的基礎(chǔ)上研制開(kāi)發(fā)的，主要中藥組分有麝香、人參、肉桂等，具有芳香溫通、益氣通心之效，臨床上用于治療心絞痛、心肌梗死等[8]。麝香保心丸可通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制心室重構(gòu)、縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗氧化損傷等作用。本研究結(jié)果提示應(yīng)用麝香保心丸3～6個(gè)月對(duì)病人血清肌酐、尿酸、ALT等影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明標(biāo)準(zhǔn)藥物聯(lián)合麝香保心丸治療在臨床長(zhǎng)期用藥過(guò)程中可安全耐受。麝香保心丸對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭病人左室功能、NT-proBNP水平有影響[9]。葉瑞印等[10]研究表明，麝香保心丸用于慢性心力衰竭病人，可增強(qiáng)心肌耐氧能力，改善心功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。本研究?jī)山M治療后NT-proBNP及LVEDD均有下降，證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)的冠心病二級(jí)預(yù)防治療有利于心功能的維持及好轉(zhuǎn)。兩組間治療后及組內(nèi)治療前后比較NT-proBNP及LVEDD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組下降更為明顯；觀察組LVEF治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后LVEF較治療前升高。提示應(yīng)用麝香保心丸治療有利于CTO病人心功能的改善。

王大英等[1]報(bào)道麝香保心丸能促進(jìn)心肌梗死大鼠冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)生成，增加缺血心肌血管密度，促進(jìn)缺血心肌區(qū)域新生血管的形成。汪姍姍等[11]探討麝香保心丸在雞胚絨毛尿囊膜模型及培養(yǎng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中的促血管生成作用，發(fā)現(xiàn)麝香保心丸能促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜及培養(yǎng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。 李惠玲等[12]發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可促進(jìn)斑馬魚血管生成。

血管鈣化是CTO的重要特征之一，嚴(yán)重影響介入治療手術(shù)成功率，因此，防治血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展具有重要的意義。張旭升等[13]研究了麝香保心丸干預(yù)血管鈣化作用，發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可抑制血管鈣化，并且提示可能通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)和堿性磷酸酶(ALP)活性抑制血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。

本研究中治療后兩組側(cè)支循環(huán)的Rentrop及CC分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能包括良好的側(cè)支循環(huán)建立需要更長(zhǎng)的時(shí)間，而本研究用藥療程尚短，從而未能觀察到陽(yáng)性結(jié)果。MUST研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，該研究將納入的中國(guó)97家醫(yī)院2 674例穩(wěn)定型心絞痛病人，隨機(jī)分為試驗(yàn)組或安慰劑組，為期24個(gè)月，觀察顯示麝香保心丸可降低穩(wěn)定型心絞痛病人的心絞痛疼痛強(qiáng)度和發(fā)作頻率；此外，使用麝香保心丸可減少穩(wěn)定型心絞痛病人心血管不良事件。本研究中盡管兩組間側(cè)支分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而，兩組經(jīng)過(guò)治療后側(cè)支循環(huán)分級(jí)變化量，無(wú)論是Rentrop分級(jí)還是CC分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示3～6個(gè)月的療程已有促進(jìn)人類冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展的趨勢(shì)[14]。

側(cè)支循環(huán)的發(fā)展有利于觀察閉塞段遠(yuǎn)端的血管情況，對(duì)側(cè)造影通過(guò)側(cè)支循環(huán)顯影遠(yuǎn)段血管證實(shí)血管真腔是手術(shù)中重要的一步。無(wú)論是正向還是逆向?qū)Ыz技術(shù)，側(cè)支循環(huán)的發(fā)展很可能是本研究中觀察組當(dāng)次手術(shù)成功率較對(duì)照組高的重要原因。但是，由于側(cè)支循環(huán)分級(jí)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，據(jù)此可以論證出本研究的另一個(gè)結(jié)果兩組間應(yīng)用逆向?qū)Ыz技術(shù)比率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。側(cè)支循環(huán)是正逆向策略決策中的重要一環(huán)，但CTO介入治療難度大，術(shù)中不確定因素多，其他原因還包括術(shù)者及病人的個(gè)人傾向、放射線曝光量、多種器材是否具備應(yīng)用條件以及醫(yī)療費(fèi)用等。本研究為單中心研究，研究中逆向介入技術(shù)比例約為10%，可能與前述影響因素相關(guān)。

綜上所述，麝香保心丸有利于改善冠狀動(dòng)脈CTO病人左室功能，可提高CTO病人擇期介入治療手術(shù)的成功率。 但是本研究仍存有不足，如樣本量偏小、隨訪時(shí)間較短、療效觀察周期偏短等，今后將進(jìn)一步對(duì)其遠(yuǎn)期療效及作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。