王冠珍，姚雅萍，石 磊，陳 輝，張 超，甄 誠(chéng)，徐若男，李元元，穆秀穎,7，黃 磊，王福生,4,7

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 感染病醫(yī)學(xué)部，北京 100039；3 國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100039；4 南方醫(yī)科大學(xué)，廣東廣州 510515；5 火神山醫(yī)院，湖北武漢 430101；6 聯(lián)勤保障部隊(duì)第940 醫(yī)院，甘肅蘭州 730050；7 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191

2019 年12 月起，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在全球范圍內(nèi)肆虐。雖國(guó)內(nèi)疫情已得到有效控制，但多地仍有散發(fā)病例[1]?；颊吒腥拘滦凸跔畈《?2019 novel coronavirus，2019-nCoV) 后以急性呼吸系統(tǒng)癥狀為主，由于其受體分布廣泛，還可造成多器官損傷。除最常見(jiàn)的肺部病變外，心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等均可累及。8%～12% 的患者出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白Ⅰ升高[2]，2%～2.8%的患者曾出現(xiàn)腦卒中[3]。隨著病情的進(jìn)展，部分患者還會(huì)出現(xiàn)多臟器功能衰竭、膿毒癥、休克、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等嚴(yán)重并發(fā)癥。已有研究證明COVID-19 患者合并惡性腫瘤與急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)性，合并艾滋病與黃疸的發(fā)生也存在顯著關(guān)聯(lián)性[4]。根據(jù)患者入院時(shí)合并的基礎(chǔ)疾病和基本信息提前判斷患者可能出現(xiàn)的主要并發(fā)癥，及早進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，對(duì)于降低病死率和社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)成本有重大意義。本研究對(duì)患者的并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行了分析，探討基礎(chǔ)疾病與嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)性，以期及早對(duì)特定人群做出預(yù)警，并為早期臨床干預(yù)提供依據(jù)，減少嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，降低臨床死亡率。

資料與方法

1資料 收集火神山醫(yī)院2020 年2 月4 日 -3 月29 日收治的2 970 例患者的臨床資料，缺乏病情嚴(yán)重程度評(píng)估的病例(n=37)、出入院診斷不完整的病例(n=877)不納入本研究。最終本研究共納入2 079 例COVID-19 確診患者，入組患者均為鼻咽拭子實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR) 陽(yáng)性，或抗2019-nCoV 抗體檢測(cè)陽(yáng)性，或有典型的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和密切接觸史確診入院。

2相關(guān)定義 截至火神山醫(yī)院閉院，COVID-19 治愈出院、COVID-19 治愈轉(zhuǎn)院進(jìn)一步治療其他疾病的患者定義為存活，院內(nèi)死亡患者定義為死亡，個(gè)別未治愈轉(zhuǎn)院者不在本研究范圍內(nèi)。一些患者患有某種疾病的同時(shí)還伴有影響代謝、免疫等功能的長(zhǎng)期慢性并存性疾病，我們將入院診斷中的既往并存疾病定義為基礎(chǔ)疾病，出院診斷中感染2019-nCoV 后新增疾病定義為并發(fā)癥。所有數(shù)據(jù)均自火神山醫(yī)院入院及出院記錄中提取獲得。

3方法 將患者按照年齡(青年組＜45 歲、中年組45～69 歲、老年組＞69 歲)、性別(男性、女性)、臨床結(jié)局(生存、死亡)進(jìn)行分組，描述患者臨床特征。篩選與死亡事件關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的主要并發(fā)癥，并應(yīng)用二元logistic 回歸對(duì)主要并發(fā)癥與基礎(chǔ)疾病的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析。

4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究使用SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，患者的流行病學(xué)和臨床特征采用描述性分析。計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。計(jì)數(shù)資料的差異性分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)；二分類變量的關(guān)聯(lián)性分析采用logistic 回歸。統(tǒng)計(jì)推斷檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

結(jié)果

1患者基本資料 本研究所收集的2 079 例COVID-19 患者中，男性1 085 例(52.19%)，女性994 例(47.81%)；患者平均年齡(58.460± 14.477)歲。青年組377 例，中年組1 200 例，老年組502 例。合并至少一種基礎(chǔ)疾病者1 088 例(52.33%)，有至少一種并發(fā)癥者173 例(8.32%)；死亡49 例(2.36%)。死亡組患者中男性32 例(65.31%)，女性患者17 例(34.69%)，死亡組與存活組的性別分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.461，P=0.063)；死亡組年齡顯著高于存活組[(70.86±10.90)歲vs(58.16±14.42) 歲，P＜0.001]，不同年齡段患者在兩組中的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=52.343，P＜0.001)，老年組死亡人數(shù)、死亡比例最高，其次為中年組；合并基礎(chǔ)疾病(χ2=10.807，P=0.001) 和患有并發(fā)癥(χ2=253.568，P＜0.001)者在兩組中的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。死亡組與存活組住院時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[(15.88±12.76) dvs(14.76±8.57) d，P=0.545]。見(jiàn)表1。

表1 COVID-19 患者基本資料Tab.1 Basic information of COVID-19 patients

2并發(fā)癥相關(guān)死亡率分析 生存組與死亡組多臟器功能衰竭(χ2=686.596，P＜0.001)、呼吸衰竭(χ2=391.827，P＜0.001)、休克(χ2=389.881，P＜0.001)、心功能不全(χ2=335.260，P＜0.001)、ARDS(χ2=247.216，P＜0.001)、膿毒癥(χ2=167.289，P＜0.001)、腎功能不全(χ2=62.737，P＜0.001)、電解質(zhì)紊亂(χ2=47.363，P＜0.001)、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)(χ2=45.904，P=0.001)、血液系統(tǒng)異常(χ2=39.231，P＜0.001)、消化道出血(χ2=34.305，P＜0.001)、胸腔積液(χ2=12.334，P=0.006)、肝功能異常(χ2=8.329，P=0.008) 發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同并發(fā)癥與死亡事件的相關(guān)程度并不相同，多臟器功能衰竭、呼吸衰竭、休克是對(duì)死亡事件影響程度最高的3 種主要并發(fā)癥。見(jiàn)表2。

表2 生存組與死亡兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較(n,%)Tab.2 Comparison of complication rates between the survival group and the death group (n,%)

3基礎(chǔ)疾病與嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)性分析 我們將入院患者的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行整理，其中高血壓是患病率最高的疾病，低蛋白血癥(P=0.002)和心臟病(P=0.003)與死亡事件有顯著關(guān)聯(lián)性(表3)。我們進(jìn)一步分析了基礎(chǔ)疾病對(duì)主要并發(fā)癥的影響，雖然DIC 和膿毒癥的死亡率、兇險(xiǎn)程度較高，但由于這兩種疾病的患病人數(shù)較少，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果誤差較大，χ2較小，因此未進(jìn)行進(jìn)一步分析。研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)疾病不僅可直接影響死亡事件的發(fā)生，還可通過(guò)增加并發(fā)癥的發(fā)生率加重感染癥狀、提高死亡風(fēng)險(xiǎn)。低蛋白血癥(P=0.038)、心臟病(P=0.002)、糖尿病(P=0.017) 與多臟器功能衰竭有顯著關(guān)聯(lián)性；同時(shí)，低蛋白血癥(P＜0.001)、心臟病(P=0.001)、糖尿病(P=0.013) 還與呼吸衰竭有顯著關(guān)聯(lián)性；低蛋白血癥與休克有顯著關(guān)聯(lián)性(P＜0.001)(表4～ 表6)。

表3 基礎(chǔ)疾病發(fā)生情況及死亡的單因素及多因素回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of association between underlying diseases and death

表4 多臟器功能衰竭的單因素及多因素logistic 回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of association between underlying diseases and multiple organ failure

表5 呼吸衰竭的單因素及多因素logistic 回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of association between underlying diseases and respiratory failure

表6 休克的單因素及多因素logistic 回歸分析Tab.6 Logistic regression analysis of association between underlying diseases and shock

討論

COVID-19 的大流行在全球范圍內(nèi)給人類健康造成重大威脅，感染后可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累[1]，已有研究證明，合并某些基礎(chǔ)疾病的患者更易繼發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，加重疾病嚴(yán)重程度，提高病死率。根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病早期預(yù)判特定嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的可能，并予以醫(yī)療干預(yù)可降低患者病死率。

糖尿病對(duì)COVID-19 患者預(yù)后的影響被研究者廣泛關(guān)注。有研究顯示Ⅱ型糖尿病與患者呼吸衰竭的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)性[1,5]，且通過(guò)與高血壓的協(xié)同作用，進(jìn)一步增加患者進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)[6]。我們的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病還與多臟器功能衰竭和呼吸衰竭有顯著關(guān)聯(lián)性，這可能與甲型流感病毒感染中細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生的機(jī)制類似，高血糖狀態(tài)下N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶/干擾素調(diào)節(jié)因子5(OGT/IRF5)通路活化，可增加病毒復(fù)制及IL-6 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[7]，增加細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)，在感染的基礎(chǔ)上加重組織損傷，繼而出現(xiàn)多臟器功能衰竭和呼吸衰竭。心臟病不僅與休克和多臟器功能衰竭有顯著關(guān)聯(lián)性，也增加了死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)體的免疫狀態(tài)與凝血功能息息相關(guān)[8-9]，高凝狀態(tài)可使心肌缺血、缺氧程度加重，且感染2019-nCoV 后，機(jī)體處于相對(duì)高代謝的狀態(tài)，心臟的代謝需求增加，可能加重心肌缺血，誘發(fā)有心臟基礎(chǔ)疾病的患者出現(xiàn)心功能不全，而心功能不全又可導(dǎo)致全身組織器官灌注不佳，肺泡組織可能更易出現(xiàn)通氣-血流比例失衡、肺淤血、肺水腫等情況，繼而出現(xiàn)呼吸衰竭或多臟器功能衰竭[10-12]。已有研究證明低蛋白血癥與患者合并休克有顯著關(guān)聯(lián)性，這可能是因?yàn)榘椎鞍鬃鳛橐环N抗炎蛋白，可參與抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴；炎癥反應(yīng)還可通過(guò)增加毛細(xì)血管滲透性，使血清白蛋白滲透到組織間隙中，加重低蛋白血癥的程度[13-14]。我們的研究還發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥與COVID-19 患者發(fā)生呼吸衰竭、多臟器功能衰竭和死亡有顯著關(guān)聯(lián)性，這可能與低蛋白血癥促使慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive plumeria disease，COPD)患者進(jìn)展為呼吸衰竭的機(jī)制類似[13,15-17]。雖然在研究中很難衡量低蛋白血癥是原發(fā)疾病還是在病程中出現(xiàn)的一種并發(fā)表現(xiàn)，但在疾病初期的低白蛋白水平可作為預(yù)后不佳的預(yù)測(cè)因素是毋庸置疑的。除對(duì)特定基礎(chǔ)疾病的患者予以關(guān)注外，年齡也與患者繼發(fā)呼吸衰竭有顯著關(guān)聯(lián)性，老年個(gè)體中的初始T 細(xì)胞比例較少，隨著年齡的增長(zhǎng)淋巴細(xì)胞百分比降低，肺組織中抗原呈遞細(xì)胞的數(shù)量減少，從而導(dǎo)致感染后肺泡T 細(xì)胞反應(yīng)減弱[18-19]，肺部損傷程度較青中年患者更重。

這些結(jié)果提示我們，糖尿病患者的臨床管理中要控制其血糖水平，心臟病患者應(yīng)調(diào)整其容量負(fù)荷、密切監(jiān)測(cè)心功能，低蛋白血癥患者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充白蛋白。同時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注這三類患者的肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)饧把鲃?dòng)力學(xué)指標(biāo)，這對(duì)多臟器功能衰竭、呼吸衰竭和休克的預(yù)防是非常必要的。通常，患者的基礎(chǔ)疾病與發(fā)病后的并發(fā)癥存在相互影響、相互促進(jìn)的關(guān)系。密切關(guān)注COVID-19 患者基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、心臟病、低蛋白血癥，監(jiān)測(cè)相應(yīng)檢驗(yàn)、檢查結(jié)果，及早發(fā)現(xiàn)某些嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生傾向并進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，可在一定程度上減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率。