高海浩，尚愛(ài)加，陶本章

1解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院 神經(jīng)外科，海南三亞 572013；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科，北京100853

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤，發(fā)病率在兒童中約1/7 000，但在成年人卻極低，約為1/100 萬(wàn)[1]。NB 發(fā)生部位多變，癥狀不典型，影像學(xué)無(wú)明確特點(diǎn)，這給臨床診斷和治療帶來(lái)了困難。原發(fā)于馬尾神經(jīng)的成人NB 國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。2019 年解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院神經(jīng)外科收治1 例NB 患者，腫瘤原發(fā)于馬尾神經(jīng)，臨床進(jìn)展快，預(yù)后差，現(xiàn)將該病例報(bào)道如下。

1 資料患者男性，48 歲，右利手，主因右下肢麻木無(wú)力14 個(gè)月余于2019 年7 月5 日收入院?；颊咭杂倚⊥韧鈧?cè)、足背外側(cè)麻木感，右側(cè)小腿及足部無(wú)力起病，逐漸發(fā)展至雙下肢麻木無(wú)力。查體提示雙下肢肌張力低，入院時(shí)左下肢近端肌力5-級(jí)，背屈4 級(jí)，跖屈3+級(jí)，右下肢肌力4 級(jí)，雙側(cè)小腿及足背根性淺感覺(jué)減退(L5 為主，不全S1)，雙髂以下深感覺(jué)輕度減退。直線(xiàn)行走不能，腹壁反射可引出(左＞右)，腹直肌深反射可引出(右＞左)，左側(cè)(±)。腰骶椎核磁共振檢查提示終絲馬尾不同程度增粗并強(qiáng)化(圖1)；肌電圖檢查提示雙下肢神經(jīng)源性損害；PET/CT 檢查提示椎管內(nèi)馬尾增粗并條形輕度高代謝；腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異型性細(xì)胞。綜合考慮腫瘤性病變可能性較大，故排除手術(shù)絕對(duì)禁忌證后行腰骶椎管內(nèi)多發(fā)病變探查活檢。術(shù)中見(jiàn)骶管內(nèi)S1、S2 水平約2/3 馬尾神經(jīng)粗大改變，考慮腫瘤起源于馬尾神經(jīng)。馬尾神經(jīng)粗細(xì)不一，黃白色，質(zhì)軟，血供豐富，觸之滲血，嘗試切除，發(fā)現(xiàn)腫瘤與神經(jīng)根無(wú)明顯邊界，切除腫瘤同時(shí)可能損傷馬尾神經(jīng)，因此未予切除(圖2)。術(shù)后病理提示神經(jīng)母細(xì)胞瘤。因術(shù)前腦脊液已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞播散，故經(jīng)多學(xué)科會(huì)診建議行全中樞放療及替莫唑胺化療。后期患者無(wú)法耐受放化療反應(yīng)，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，于隨訪8 個(gè)月后死于肺部感染，總生存期22 個(gè)月。

圖1 腰骶椎核磁共振平掃及增強(qiáng)掃描(箭頭所示馬尾神經(jīng)增粗)。T1WI、T2WI 呈不均勻稍高信號(hào)，壓脂像無(wú)明顯異常。增強(qiáng)掃描可見(jiàn)馬尾神經(jīng)不均勻強(qiáng)化，橫截面增粗并均勻強(qiáng)化，未見(jiàn)腫瘤組織與正常馬尾神經(jīng)邊界

圖2 術(shù)中可見(jiàn)增粗的馬尾神經(jīng)，粗細(xì)不一，黃白色，質(zhì)軟，血供豐富(A，箭頭示)，馬尾神經(jīng)橫斷面腫瘤組織與正常神經(jīng)無(wú)明顯邊界(B，箭頭示)

2 討論NB 是一種來(lái)源于交感神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)嵴細(xì)胞的胚胎惡性腫瘤，常發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)及頸部、胸部、腹部或骨盆的交感神經(jīng)鏈[2]。NB 病情發(fā)展迅速，發(fā)生部位多變，多因?yàn)槟[瘤侵及、壓迫附近的組織器官引起相應(yīng)的癥狀，臨床癥狀不典型，給最初診斷帶來(lái)困難，初期診斷時(shí)約有1/3 的成年患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，本例患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異型性細(xì)胞，這提示已經(jīng)出現(xiàn)腦脊液播散，所以早期診斷有助于控制病情進(jìn)展，改善預(yù)后[3]。

有報(bào)道稱(chēng)，涉及脊髓神經(jīng)的NB 患者中約65%出現(xiàn)脊髓損傷的癥狀，包括背痛、脊柱后凸畸形和癱瘓、運(yùn)動(dòng)能力喪失、虛弱、步態(tài)改變、膀胱或腸功能障礙等神經(jīng)損傷體征[4-5]。本例患者以下肢麻木、感覺(jué)異常起病，逐漸發(fā)展至雙下肢無(wú)力合并腰部不適。雖然NB 影像學(xué)檢查無(wú)明顯特征，但臨床上NB 的診斷首選核磁共振平掃及增強(qiáng)掃描[6]。此例患者核磁共振檢查T(mén)1WI 顯示馬尾神經(jīng)等信號(hào)混雜斑片狀高信號(hào)影，T2WI 可見(jiàn)粗大改變的馬尾神經(jīng)信號(hào)混雜，壓脂像未見(jiàn)明顯異常，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)不均勻中等程度強(qiáng)化，軸位掃描可見(jiàn)馬尾神經(jīng)粗大(圖1)。

成人NB 的發(fā)病率極低，多發(fā)生于腎上腺或交感神經(jīng)節(jié)等位置，此病例原發(fā)于馬尾神經(jīng)，診斷較為困難，需與神經(jīng)鞘瘤、脂肪瘤、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤等相鑒別。神經(jīng)鞘瘤的瘤體較為規(guī)則，膨脹性生長(zhǎng)，與正常馬尾神經(jīng)分界明顯；脂肪瘤信號(hào)特別，壓脂像有助于排除；淋巴瘤多呈均勻強(qiáng)化，且易侵犯周?chē)琴|(zhì)造成破壞；轉(zhuǎn)移瘤可與本例MRI 表現(xiàn)相同，但其通常破壞椎體及附件?？傮w來(lái)說(shuō)，本例患者核磁表現(xiàn)較為特別，腫瘤生長(zhǎng)方式也不同于相關(guān)報(bào)道中侵及脊髓的NB，常見(jiàn)的NB 引起脊髓損傷多因?yàn)槟[瘤通過(guò)椎間孔侵入椎管內(nèi)，對(duì)脊髓造成壓迫性損害[7]，而此病例原發(fā)于馬尾神經(jīng)，MRI 增強(qiáng)掃描可見(jiàn)受累馬尾神經(jīng)整體強(qiáng)化，沒(méi)有明確的分界，術(shù)中所見(jiàn)腫瘤組織與馬尾神經(jīng)分界不明確也證實(shí)此點(diǎn)。

NB 起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)嵴交感交感神經(jīng)元細(xì)胞，成年患者的病理特性與兒童有較大差異，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，約9% 青少年NB 患者的體細(xì)胞有MYCN 擴(kuò)增，在兒童患者中的出現(xiàn)率為20%～25%；而在成人NB 患者中幾乎從未觀察到22MYCN 擴(kuò)增的腫瘤[8]。另外，成年患者尿兒茶酚胺的分泌率為40%～57%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于兒童患者的95%。雖然大多數(shù)NB 是散發(fā)性的，沒(méi)有明確的家族異常性，但家族易感性位點(diǎn)(6p22 位點(diǎn)和BARD1)和易感基因(ALK1 和Phox2b) 已經(jīng)被確定[9-10]。本例患者術(shù)后病理明確為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，WHO Ⅳ級(jí)，免疫組化結(jié)果：CK(-)，Ki-67(+30%)，TTF-1(-)，Syn(+)，CgA(-)，CD3(T 細(xì)胞+)，CD20(散在B 細(xì)胞+)，CD56(+)，CD99(部分+)，NeuN(-)，MAP-2(+)，GFAP(-)，Nestin(-)，NF(-)，β-catenin(+)，NSE(+)，C-myc(-)，p53(-)，Olig-2(個(gè)別細(xì)胞+)。其中Ki67 陽(yáng)性細(xì)胞所占比例與預(yù)后密切相關(guān)，有報(bào)道稱(chēng)Ki67 指數(shù)大于25% 者生存率明顯低于Ki67 指數(shù)小于25%者。NB 屬于小圓細(xì)胞腫瘤，免疫組化有助于鑒別淋巴瘤、尤文氏肉瘤等[10-12]。

因發(fā)病率的原因，目前關(guān)于NB 治療的研究集中于兒童患者，完善的包括化療、手術(shù)、放射治療在內(nèi)的多模式治療方案現(xiàn)已被確定為兒童高危NB 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)成年人來(lái)說(shuō)尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。國(guó)外一些中心嘗試將兒童的標(biāo)準(zhǔn)治療方案直接用于成人患者，但成人患者通常不能承受兒童患者標(biāo)準(zhǔn)的高劑量化療，不良反應(yīng)較多[3,13-15]。此外，最近批準(zhǔn)的抗GD2 抗體Dinutuximab、m3F8 和hu3F8 等T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療，已被證明可提高NB 患者生存率，但也只應(yīng)用于兒童患者，其在成人中的使用信息很少[10,16-19]。關(guān)于成人NB 的治療，有報(bào)道稱(chēng)手術(shù)切除聯(lián)合放射治療較單純手術(shù)切除可提供更好的無(wú)進(jìn)展生存期和生存率，化療并不能明確改善無(wú)進(jìn)展生存期和生存率[3]。相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀的NB 患者，早期進(jìn)行手術(shù)減壓結(jié)合放化療，可有效減輕癥狀，而且小于4 周的神經(jīng)損害癥狀在積極處理后通常是可逆的，故早期診斷干預(yù)對(duì)于改善NB 患者的癥狀和預(yù)后有著重要意義[7]。我們收治的此例患者，術(shù)中所見(jiàn)約2/3 的馬尾均受累，且馬尾與腫瘤組織并無(wú)明確界限，故手術(shù)僅進(jìn)行了活檢，目的在于獲得病理結(jié)果以指導(dǎo)下一步治療。

根據(jù)國(guó)外相關(guān)報(bào)道，成年NB 患者的預(yù)后較未成年患者差[8]。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果篩查報(bào)告指出，成年患者3 年和5 年的總生存率分別為45.9%和36.3%，而未成年患者相應(yīng)比例分別為61.3%和46.2%[10,13]。造成預(yù)后明顯差異的原因可能是成年人與兒童NB 有著明顯的生物學(xué)差異，如MYCN 擴(kuò)增和尿兒茶酚胺的分泌，這些生物學(xué)特性的差異可能導(dǎo)致了成人NB 患者疾病進(jìn)程、治療效果和預(yù)后的不同。在國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)中，年齡大于18 歲被列為單一的預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，另外還包括MYCN 擴(kuò)增、節(jié)段染色體畸變(如雜合性喪失11q，17q，1p)及腫瘤細(xì)胞低分化[14,16]。

總體來(lái)說(shuō)，與兒童NB 相比，成人NB 發(fā)病率低，臨床診斷困難，生物學(xué)特性與兒童患者不同，雖然在疾病早期進(jìn)展較慢，但總體預(yù)后較未成年NB 患者差。國(guó)內(nèi)外對(duì)成人NB 患者的治療方案研究較少，兒童的治療方案直接用于成人患者效果差，不良反應(yīng)多，目前為止仍沒(méi)有成年人NB 治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案。早診斷早干預(yù)對(duì)改善預(yù)后有著明確的作用。后續(xù)研究應(yīng)該著重于早期手術(shù)，結(jié)合放療、單抗治療、干細(xì)胞移植等[17]。