王帥 秦倪 程學(xué)弟 姜忠信 徐文華 劉成玉

[摘要] 目的 探討不同血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在胃癌病人術(shù)前檢查中的價(jià)值。

方法 采用電化學(xué)發(fā)光方法，檢測(cè)260例胃癌病人（胃癌組）和140例胃良性疾病病人（對(duì)照組）血清糖鏈抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原242（CA242）、糖鏈抗原50（CA50）及糖鏈抗原125（CA125）的水平，并進(jìn)行兩組間比較。分析各項(xiàng)標(biāo)志物表達(dá)水平與腫瘤分期的關(guān)系，以及不同腫瘤標(biāo)志物和多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的靈敏度和特異度。

結(jié)果 胃癌組血清CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50、CA125等濃度明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.799～8.826，P<0.05）。Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人CA72-4、CA19-9及CA125的陽性率均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.661～9.952，P<0.05）。血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)的靈敏度以CEA最高（52.31%），特異度以CA242最高（96.43%），準(zhǔn)確度以CEA最高（64.75%）;聯(lián)合檢測(cè)靈敏度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50和CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125（均為85.77%），特異度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9（78.57%），準(zhǔn)確度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50（82.50%）。

結(jié)論 術(shù)前檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)于胃癌的診斷及病情判斷具有重要的價(jià)值;探究更高效合理的聯(lián)合檢測(cè)組合有助于提高診斷的靈敏度及準(zhǔn)確度。

[關(guān)鍵詞] 胃腫瘤;生物標(biāo)記，腫瘤;手術(shù)前期間;血清學(xué)試驗(yàn);診斷

[中圖分類號(hào)] R735.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）03-0377-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.090

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210426.1111.005.html;2021-04-27 11：10：16

VALUE OF PREOPERATIVE SERUM TUMOR MARKER MEASUREMENT IN PATIENTS WITH GASTRIC CANCER

WANG Shuai， QIN Ni， CHENG Xuedi， JIANG Zhongxin， XU Wenhua， LIU Chengyu

（Department of Medical Laboratory Science， Qingdao University Medical College， Qingdao 266071， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the value of combined measurement of different serum tumor markers in preoperative examination of patients with gastric cancer.

Methods Electrochemical luminescence was used to measure the serum levels of carbohydrate antigen 72-4 （CA72-4）， carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， carbohydrate antigen 242 （CA242）， carbohydrate antigen 50 （CA50）， and carbohydrate antigen 125 （CA125） in 260 gastric cancer patients （gastric cancer group） and 140 patients with benign gastric disease （control group）， and a comparison was made between the two groups. The correlation of the expression level of each marker with tumor stage was analyzed， as well as the sensitivity and specificity of different tumor markers and combined measurement of multiple tumor markers in the diagnosis of gastric cancer.

Results The gastric cancer group had significantly higher serum concentrations of CA72-4， CEA， CA19-9， CA242， CA50， and CA125 than the control group （t=5.799-8.826，P<0.05）. The patients with stage Ⅲ-Ⅳ gastric cancer had significantly higher positive rates of CA72-4， CA19-9， and CA125 than those with stage Ⅰ-Ⅱ gastric cancer （χ2=4.661-9.952，P<0.05）. For the measurement of each serum tumor marker alone， CEA had the highest sensitivity （52.31%）， CA242 had the highest specificity （96.43%）， and CEA had the highest accuracy （64.75%）; for combined measurement， CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50 and CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125 had the highest sensitivity （85.77%）， CA72-4+CEA+CA19-9 had the highest specificity （78.57%）， and CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50 had the highest accuracy （82.50%）.

Conclusion Preoperative measurement of serum tumor markers is of great value for the diagnosis and judgment of gastric cancer， and exploration of more efficient and reasonable combinations for measurement can help improve the sensitivity and accuracy of diagnosis.

[KEY WORDS]stomach neoplasms; biomarkers， tumor; preoperative period; serologic tests; diagnosis

胃癌是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康與生命的常見惡性腫瘤之一，其在全球的發(fā)病率與病死率均居前5位[1]。胃癌起病隱匿、早期癥狀不明顯，易被忽視，大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移等惡性事件，嚴(yán)重影響了病人的預(yù)后。因此，早期診斷和治療是提高胃癌病人5年生存率的關(guān)鍵，而血清腫瘤標(biāo)志物是臨床篩查腫瘤簡(jiǎn)單易行的常用指標(biāo)，也是早期發(fā)現(xiàn)胃癌的重要方法之一。但目前尚未發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度均較高的胃癌腫瘤標(biāo)志物。有研究表明，血清標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高對(duì)胃癌診斷的準(zhǔn)確度[2]。本次研究在糖鏈抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）以及糖鏈抗原19-9（CA19-9）等傳統(tǒng)胃癌標(biāo)志物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合檢測(cè)糖鏈抗原242（CA242）、糖鏈抗原50（CA50）及糖鏈抗原125（CA125）等，以探討多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在胃癌術(shù)前檢查中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

胃癌組：選取2018年1月—2019年12月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療及門診確診的胃癌病人260例，其中男144例，女116例;年齡36～86歲，平均（62.74±9.62）歲。所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性胃癌，且未合并其他惡性腫瘤或者器官衰竭，3個(gè)月內(nèi)均未發(fā)生過急性感染、急性心腦血管疾病以及嚴(yán)重創(chuàng)傷等，采血檢驗(yàn)前均無手術(shù)、化療、放療及免疫治療史。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009年制定的惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)胃癌病人進(jìn)行分期，其中Ⅰ～Ⅱ期104例，Ⅲ～Ⅳ期156例。

對(duì)照組：選取同期于該院住院治療及門診確診的良性胃病病人140例，其中男71例，女69例;年齡32～84歲，平均（62.16±10.41）歲。淺表胃炎92例，胃息肉28例，胃潰瘍20例。

胃癌組與對(duì)照組均排除可引起CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125等指標(biāo)變化的一些常見疾病，如慢性肝炎、胰腺炎等。

1.2 標(biāo)本收集與檢測(cè)

采集病人空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清用于檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)采用羅氏Cobas 602化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（電化學(xué)發(fā)光法）及原裝配套試劑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較

胃癌病人血清CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125濃度明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.799～8.826，P<0.05）。見表1。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值

不同標(biāo)志物診斷胃癌的靈敏度依次為CEA>CA72-4>CA19-9>CA50=CA125>CA242;特異度則依次為CA242>CA50>CA125>CA72-4=CA19-9>CEA;準(zhǔn)確度依次為CEA>CA72-4>CA19-9>CA50>CA242=CA125。見表2。

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值

在血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的多種組合中，靈敏度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50和CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125（均為85.77%），特異度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9（78.57%），準(zhǔn)確度最高的為CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50（82.50%）。見表3。

2.4 不同分期胃癌病人血清腫瘤標(biāo)志物的變化

Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人的血清CA72-4、CA125濃度均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人（t=2.199、3.690，P<0.05），CA72-4、CA19-9和CA125的陽性率也均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人（χ2=4.661～9.952，P<0.05）。見表4、5。

3 討? 論

由于缺乏有效的早期診斷方法，大多數(shù)胃癌病人確診時(shí)已是疾病晚期，喪失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。早診斷、早治療對(duì)于提高胃癌病人5年生存率至關(guān)重要。目前胃癌的常規(guī)診斷方法主要是影像學(xué)檢查，影像學(xué)檢查主要用于初步診斷，且對(duì)操作人員以及檢查儀器都具有較高的要求，漏診和誤診的發(fā)生難以控制[3]。近幾年，血清腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用越來越受到重視，雖然可用于胃癌診斷的腫瘤標(biāo)志物有幾十種，但絕大多數(shù)靈敏度低、特異度差，對(duì)胃癌的早期診斷難度較大。本次研究主要選擇了CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125等幾種臨床常用的血清腫瘤標(biāo)志物，在傳統(tǒng)胃癌血清腫瘤標(biāo)志物組合（CA72-4+CEA+CA19-9）的基礎(chǔ)上聯(lián)合檢測(cè)其他的標(biāo)志物，尋找更優(yōu)的用于胃癌篩查和診斷的組合。由于胃癌病人就診時(shí)的癥狀多為腹痛，與良性胃病相似，故本次研究選擇良性胃病病人作為對(duì)照組。

3.1 不同血清標(biāo)志物的診斷價(jià)值

腫瘤標(biāo)志物指的是在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)，這類物質(zhì)既可存在于腫瘤細(xì)胞和組織中，也可進(jìn)入血液和其他體液中[4]。CA72-4是監(jiān)測(cè)胃癌病人病情、評(píng)價(jià)療效和判斷胃癌轉(zhuǎn)移的首選標(biāo)志物，它對(duì)原發(fā)性胃癌的診斷價(jià)值優(yōu)于CEA和CA199[5]。本文結(jié)果顯示，胃癌病人的血清CA72-4濃度明顯高于對(duì)照組，CA72-4診斷胃癌靈敏度為36.54%。且Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA72-4的濃度顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，CA72-4陽性率的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是血清CA72-4水平與胃癌臨床分期呈正相關(guān)以及其陽性與Ⅲ、Ⅳ期胃癌相關(guān)[5]。CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，其單獨(dú)檢測(cè)不能作為診斷某種惡性腫瘤的特異度指標(biāo)，臨床上多結(jié)合其他指標(biāo)共同判斷[6]。正如本次研究中所呈現(xiàn)的，CEA單獨(dú)檢測(cè)時(shí)具有較高的靈敏度，但特異度較低，與其他標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高診斷

的陽性率。本文結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清中CA19-9表達(dá)的陽性率顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，其可能的原因是血清CA19-9水平與胃癌病理分期密切相關(guān)[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，CA242在胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中不易受肝功能以及膽汁淤積的影響，因此近幾年常用于胃癌的輔助診斷中[8]。本文結(jié)果顯示，血清CA242的單項(xiàng)檢測(cè)雖靈敏度不高，但特異度優(yōu)于其他5種標(biāo)志物。之前已有文獻(xiàn)報(bào)道，血清CA50檢測(cè)對(duì)胃癌具有較高的相對(duì)特異度，故近幾年來CA50在胃癌血清學(xué)檢測(cè)中逐漸受到重視[9]。在本次研究中，CA50的診斷靈敏度高于CA242，診斷特異度高于CA72-4、CEA、CA19-9及CA125。CA125主要用于卵巢癌的協(xié)助診斷、療效評(píng)估和病情變化監(jiān)測(cè)，但它在胃癌、結(jié)直腸癌等腫瘤中也有一定的陽性率。本研究結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA125表達(dá)的陽性率顯著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，說明CA125在胃癌病人術(shù)前病情判斷中具有一定的價(jià)值。總之，本次研究中的6種標(biāo)志物均能有效區(qū)分胃癌與良性胃病病人，并且多項(xiàng)標(biāo)志物的單獨(dú)檢測(cè)陽性與胃癌的病理分期相關(guān)。

3.2 血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值

既往研究證實(shí)，對(duì)疾病血清標(biāo)志物進(jìn)行優(yōu)化組合并聯(lián)合檢測(cè)可提高疾病的陽性檢出率[10]。在傳統(tǒng)的CA72-4、CEA及CA19-9聯(lián)合檢測(cè)的基礎(chǔ)上，本次研究聯(lián)合檢測(cè)了CA242、CA50及CA125等標(biāo)志物，以尋找更優(yōu)化便捷的診斷組合。

本文結(jié)果表明，相對(duì)于單項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，任何一個(gè)組合都可明顯提高胃癌診斷的靈敏度及準(zhǔn)確度，較高的陽性檢出率更有利于胃癌的診斷。其中，靈敏度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50以及CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125，特異度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9，準(zhǔn)確度最高的組合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50。選擇靈敏度高的標(biāo)志物組合有利于早期確診并及時(shí)根據(jù)病人情況制定治療方案，同時(shí)，能有效提高胃癌篩查的陽性率以防漏診。而對(duì)于初診為胃癌的病人，為降低其誤診率，可選擇特異度高的組合進(jìn)行進(jìn)一步的確診，以免給病人造成不必要的損害以及精神壓力。本文結(jié)果顯示，CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50聯(lián)合檢測(cè)可用于初步區(qū)分胃癌與良性胃病病人，而需要進(jìn)一步篩查時(shí)可選擇特異度較高的CA72-4+CEA+CA19-9聯(lián)合檢測(cè)，并結(jié)合影像學(xué)檢查。

血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤的輔助診斷、相關(guān)治療方案制定、預(yù)后評(píng)估以及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等具有越來越重要的參考價(jià)值。在胃癌的首選血清標(biāo)志物CA72-4的基礎(chǔ)上，再納入CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125這5項(xiàng)消化道腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，提高了胃癌診斷的靈敏度、特異度以及準(zhǔn)確度。相對(duì)于單項(xiàng)檢測(cè)，聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高胃癌篩查的陽性檢出率以及鑒別診斷的準(zhǔn)確度，從而降低漏診率及誤診率。同時(shí)，在胃癌病人的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)中針對(duì)單項(xiàng)標(biāo)志物的陽性率進(jìn)行分析，有利于不同分期胃癌病人的鑒別診斷。這都可以幫助臨床醫(yī)生以及病理醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的診斷，對(duì)及時(shí)制訂或調(diào)整治療方案具有重要價(jià)值。尋找最優(yōu)的聯(lián)合檢測(cè)組合，同時(shí)結(jié)合單項(xiàng)分析對(duì)病人的病情進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，不僅可以簡(jiǎn)化診斷檢測(cè)的程序以及節(jié)省成本，同時(shí)還可以使各指標(biāo)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，對(duì)疾病做出更全面的評(píng)估，更有利于個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的開展。

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（本文編輯 馬偉平）