董曉霞?劉琳?徐帥?于進(jìn)洪

【摘要】目的 研究血清維生素D與透明質(zhì)酸水平對(duì)短腸綜合征（SBS）患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選取100例SBS患者為SBS組，另選取同期體檢的100名健康人為健康組。SBS患者經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、腸康復(fù)、手術(shù)等方式治療，隨訪1年觀察患者預(yù)后并根據(jù)預(yù)后分為良好組、不良組。比較SBS組、健康組血清25-羥維生素D3[25（OH）D3]、透明質(zhì)酸水平;比較良好組、不良組血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸水平及其他SBS 1年預(yù)后可能影響因素差異;logistic回歸分析SBS 1年預(yù)后影響因素;繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)SBS 1年預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 SBS組血清25（OH）D3水平低于健康組，透明質(zhì)酸水平高于健康組（P均< 0.05）;不良組殘余小腸長(zhǎng)度≤60 cm構(gòu)成比、血清透明質(zhì)酸水平高于良好組，血清25（OH）D3水平低于良好組（P < 0.05），經(jīng)logistic回歸分析3者均是SBS 1年預(yù)后影響因素（P均< 0.05）。ROC結(jié)果顯示，血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸預(yù)測(cè)SBS 1年預(yù)后不良最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為15.74 μg/L、235.70 μg/L，單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC分別為0.825、0.763、0.855，兩者聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)血清透明質(zhì)酸檢測(cè)（P < 0.05）。結(jié)論 SBS患者中血清25（OH）D3水平異常降低、透明質(zhì)酸水平異常升高，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SBS患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)血清透明質(zhì)酸檢測(cè)。

【關(guān)鍵詞】短腸綜合征;預(yù)后;維生素D;透明質(zhì)酸

Predictive values of serum vitamin D and hyaluronic acid levels for clinical prognosis of patients with short bowel syndrome Dong Xiaoxia， Liu Lin， Xu Shuai， Yu Jinhong. Department of Nutrition， East District， Handan Central Hospital， Handan 056000， China

【Abstract】Objective To evaluate the predictive values of serum vitamin D and hyaluronic acid（HA） levels for clinical prognosis of patients with short bowel syndrome（SBS）. Methods A total of 100 patients with SBS were recruited into the SBS group， and 100 healthy controls for physical examination during the same period were assigned into the control group. SBS patients received nutritional therapy， intestinal rehabilitation， and surgical treatment and followed up for one year to observe clinical prognosis. All SBS patients were classified into the good prognosis and poor prognosis groups. The serum 25-hydroxyvitamin D3 （25（OH）D3） and HA levels were compared between the SBS and control groups. The serum 25（OH）D3， HA levels and other potential risk factors of 1-year prognosis were statistically compared between the good and poor prognosis groups. The 1-year prognostic factors of SBS patients were identified by logistic regression analysis. The receiver operating characteristic （ROC） curve was delineated to analyze the predictive values of serum 25（OH）D3， HA alone and two combined for 1 year prognosis of SBS. Results The serum 25（OH）D3 level in the SBS group was significantly lower， whereas the HA level was remarkably higher than those in the control group （both P < 0.05）. In the poor prognosis group， the composition ratio of residual small intestine length of ≤60 cm and the serum HA level were significantly higher， whereas the serum 25（OH）D3 level was considerably lower than those in the good prognosis group （all P < 0.05）. Logistic regression showed that all these parameters were the risk factors affecting the 1-year prognosis of SBS patients （all P < 0.05）. The ROC curve results demonstrated that the optimal cut-off values of serum 25（OH）D3 and HA levels for predicting poor prognosis of SBS patients were 15.74 μg/L and 235.70 μg/L. The area under the curve （AUC） predicted by serum

25（OH）D3 and HA levels alone and two combined were 0.825， 0.763， and 0.855， respectively. The predictive value of the combination of the two is higher than that of the serum hyaluronic acid test alone（P < 0.05）. Conclusions In SBS patients， serum 25（OH）D3 level is abnormally decreased， whereas serum HA level is abnormally increased. The combined detection of the two is more valuable than the detection of serum hualuronic acid in predicting the prognosis of SBS patients.

【Key words】Short bowel syndrome;Prognosis;Vitamin D;Hyaluronic acid

短腸綜合征（SBS）是指由于各種先天或后天疾病行廣泛小腸切除術(shù)后，殘余小腸消化及吸收面積不足，無(wú)法維持機(jī)體正常生理代謝的營(yíng)養(yǎng)需求，從而導(dǎo)致全身性并發(fā)癥的一系列綜合征[1]。目前SBS以腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)及手術(shù)治療為主，治療周期長(zhǎng)且療效不一，探尋有效的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)可為醫(yī)師判斷預(yù)后、及時(shí)調(diào)整治療方案提供參考。維生素D廣泛存在于機(jī)體中，研究認(rèn)為其不僅是促進(jìn)骨骼發(fā)育、維護(hù)骨量與骨質(zhì)量的重要營(yíng)養(yǎng)因子，并且可調(diào)控機(jī)體炎癥因子及免疫功能[2-3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，SBS患者普遍存在維生素缺乏，且治療后其水平有所改善。透明質(zhì)酸是一種由間質(zhì)細(xì)胞合成的高分子多糖，具有維持組織體積、形態(tài)及抗壓縮、抗張力等作用，常作為肝臟疾病肝纖維化程度的血清標(biāo)志物[4]。近年來(lái)有研究顯示，透明質(zhì)酸可通過(guò)抗炎、抗感染等作用維持腸道穩(wěn)態(tài)，參與胃腸疾病發(fā)生及發(fā)展[5-6]。然而，目前關(guān)于其與維生素D對(duì)SBS預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究尚少。本研究選取100例SBS患者，分析血清維生素D與透明質(zhì)酸水平對(duì)其預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2014年6月至2017年6月本院100例SBS患者為SBS組，男62例、女38例，年齡（47.82±5.69）歲;病因：腸系膜血管栓塞25例，壞死性小腸結(jié)腸炎28例，克羅恩病21例，創(chuàng)傷19例，其他7例;殘余小腸長(zhǎng)度（72.06±7.87）cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[7]中SBS診斷標(biāo)準(zhǔn);②精神狀態(tài)正常，治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病及心、肝、腎等器官衰竭;②妊娠期、哺乳期患者;③惡性腫瘤者。

另選取同期于本院體檢的100名健康人為健康組，男64名、女36名，年齡（46.82±6.14）歲。2組性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

二、方 法

1.血清25-羥維生素D3[25（OH）D3]、透明質(zhì)酸水平檢測(cè)

清晨所有受試者空腹時(shí)抽取其5 ml靜脈血，加入裝有抗凝劑的離心管中，4000 r/min，離心半徑10 cm離心10 min，取上清，-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用ELISA測(cè)定血清25（OH）D3水平，按照試劑盒說(shuō)明書要求設(shè)計(jì)操作流程，測(cè)定A450 nm，按照標(biāo)

準(zhǔn)曲線行樣本濃度計(jì)算。范圍：20 μg/L≤ 25（OH）D3

≤30 μg/L為不足，10 μg/L≤25（OH）D3 < 20 μg/L為缺乏，25（OH）D3 < 10 μg/L為嚴(yán)重缺乏。

采用放射免疫法及γ放射免疫計(jì)數(shù)器測(cè)定血清透明質(zhì)酸水平，按照試劑盒說(shuō)明書要求設(shè)計(jì)操作流程。正常范圍：30 ～ 84 μg/L。

2.治療與預(yù)后評(píng)估

根據(jù)患者病情與意愿選取營(yíng)養(yǎng)治療、腸康復(fù)治療、手術(shù)治療等治療方式，治療完成后隨訪1年，根據(jù)體質(zhì)量、體脂率、大便量、胰島素樣生長(zhǎng)因子、能量、脂肪、碳水化合物、氮、D-木糖吸收率等指標(biāo)判斷預(yù)后情況，預(yù)后良好者設(shè)為良好組，不良者設(shè)為不良組[8]。

3.臨床資料收集與賦值

收集良好組、不良組臨床資料，并進(jìn)行賦值，包括年齡（連續(xù)變量）、性別（女= 0，男= 1）、抽煙（否= 0，是= 1）、飲酒（否= 0，是= 1）、高血壓（無(wú)= 0，有= 1）、高脂血癥（無(wú)= 0，有= 1）、貧血（無(wú)= 0，有= 1）、家族史（無(wú)= 0，有= 1）、病因（腸系膜血管栓塞=0，壞死性小腸結(jié)腸炎= 1，克羅恩病= 2，創(chuàng)傷= 3，其他= 4）、小腸吻合方式（小腸吻合= 0，小腸結(jié)腸吻合= 1，高位空腸造口= 2）、殘余小腸長(zhǎng)度（≤60 cm = 0， > 60 cm= 1）、保留結(jié)腸（是= 0，否= 1）、保留回盲瓣（是= 0，否= 1）、治療方式（營(yíng)養(yǎng)治療= 0，腸康復(fù)治療= 1，手術(shù)治療= 2）、維生素D（連續(xù)變量）、透明質(zhì)酸（連續(xù)變量）。以上述可能影響SBS預(yù)后的因素為自變量（多分類變量分析時(shí)設(shè)置啞變量），以預(yù)后（良好= 0，不良= 1）為因變量行l(wèi)ogistic回歸分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0和MedCalc 19.0處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn);以logistic回歸分析（進(jìn)入法）計(jì)算導(dǎo)致SBS預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素比值比（OR）及95%CI;建立受試者工作特征（ROC）曲線分析血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸對(duì)SBS預(yù)后的預(yù)測(cè)作用，曲線下面積（AUC）比較采用DeLong檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、健康組、SBS組血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸水平比較

SBS組血清25（OH）D3水平低于健康組，透明質(zhì)酸水平高于健康組（P均< 0.001），見(jiàn)表1。

二、良好組、不良組血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸水平及其他SBS預(yù)后可能影響因素差異比較

隨訪過(guò)程中，5例SBS患者失訪，其余95例預(yù)后良好65例，預(yù)后不良30例;不良組殘余小腸長(zhǎng)度≤60 cm構(gòu)成比、血清透明質(zhì)酸水平高于良好組，血清25（OH）D3水平低于良好組（P均< 0.05），見(jiàn)表2。

三、Logistic回歸分析SBS預(yù)后影響因素

將上述分析中P < 0.05的因素納入logistic回歸分析顯示，殘余小腸長(zhǎng)度≤60 cm、血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸均是SBS預(yù)后影響因素（P均< 0.05），見(jiàn)表3。

四、血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸對(duì)SBS 1年預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC結(jié)果顯示，血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸預(yù)測(cè)SBS 1年預(yù)后不良最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為15.74 μg/L、235.70 μg/L，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子為：P =?單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC分別為0.825、0.763、0.855，兩者聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值高于血清透明質(zhì)酸單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 2.421，P = 0.016），其他任2者間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

SBS是腸系膜血管栓塞、腸扭轉(zhuǎn)、克羅恩病等行腸切除術(shù)所致，以少尿、低鎂、低鈣、酸堿平衡紊亂、電解質(zhì)缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良等為主要臨床表現(xiàn)。SBS后機(jī)體為適應(yīng)腸管縮短及吸收能力下降等變化，消化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生代償性改變，腸道吸收能力逐漸增強(qiáng)[9]。然而，自代償過(guò)程長(zhǎng)達(dá)半年至數(shù)年，在此期間常因營(yíng)養(yǎng)吸收不足、電解質(zhì)紊亂、腸外營(yíng)養(yǎng)不良反應(yīng)等影響患者身心健康，生活質(zhì)量顯著降低[10]。SBS的治療目標(biāo)在于通過(guò)恢復(fù)腸道代償及腸道功能，使患者逐步脫離靜脈營(yíng)養(yǎng)，重新正常飲食，但治療周期較長(zhǎng)，因此探究有效的SBS預(yù)后評(píng)估指標(biāo)以指導(dǎo)臨床及時(shí)調(diào)整治療方案，盡可能改善該病預(yù)后具有必要性。

本研究結(jié)果顯示，與健康人比較，SBS患者血清25（OH）D3水平降低，透明質(zhì)酸水平升高;與良好組比較，不良組血清25（OH）D3水平降低，殘余小腸長(zhǎng)度≤60 cm構(gòu)成比、透明質(zhì)酸水平升高，且經(jīng)logistic回歸分析3者均是SBS預(yù)后影響因素。小腸是機(jī)體最重要的消化系統(tǒng)器官之一，幾乎全部的碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素及微量元素等均在該部位被消化、吸收。SBS后小腸長(zhǎng)度縮短，腸黏膜吸收面積縮小，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)腸停留時(shí)間縮短，吸收率降低。Engelstad等[11] 研究顯示，SBS殘余小腸越短，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收率越低，導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏癥、脂肪痢等疾病，預(yù)后不良。SBS患者由于小腸消化及吸收面積縮小、膽鹽重吸收量不足、膽汁中微膠粒減少等原因，常發(fā)生脂肪消化不良，脂溶性維生素D吸收減少[12]。維生素D不足將減少腸鈣吸收，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂及骨質(zhì)流失，提高骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。此外，有學(xué)者認(rèn)為，25（OH）D3可影響激活的樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)能力，并誘導(dǎo)原有淋巴細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答[13]。SBS患者維生素D缺乏將導(dǎo)致淋巴細(xì)胞缺少刺激信號(hào)，鈍化后天免疫系統(tǒng)，降低機(jī)體免疫力，從而影響預(yù)后。透明質(zhì)酸主要分布于結(jié)締組織如腸道中，是組成細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，可協(xié)助水電解質(zhì)擴(kuò)散與運(yùn)轉(zhuǎn)、調(diào)控血管壁通透性、潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、加快傷口愈合等。Kim等[14]研究表明，在炎性胃腸疾病損傷狀態(tài)下腸壁組織中透明質(zhì)酸生成量顯著增加，其中低分子質(zhì)量透明質(zhì)酸誘導(dǎo)TNF-α、IL-1等促炎因子及促纖維化因子生成，高分子質(zhì)量透明質(zhì)酸通過(guò)募集白細(xì)胞保護(hù)腸上皮細(xì)胞，維持腸道穩(wěn)態(tài)。由此可見(jiàn)，透明質(zhì)酸通過(guò)多種機(jī)制參與腸道疾病及纖維化過(guò)程。此外，有報(bào)道指出，血清透明質(zhì)酸水平與切除小腸長(zhǎng)度、殘余小腸長(zhǎng)度分別呈正、負(fù)相關(guān)，結(jié)合本研究結(jié)果推測(cè)其高水平表達(dá)可導(dǎo)致SBS預(yù)后不良[15]。

此外，本研究ROC曲線結(jié)果顯示，血清25（OH）D3、透明質(zhì)酸單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC分別為0.825、0.763、0.855，提示兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)SBS預(yù)后不良的價(jià)值大于單獨(dú)血清透明質(zhì)酸預(yù)測(cè)。

25（OH）D3是維生素D的主要循環(huán)、儲(chǔ)存形式，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞中特異性維生素D受體進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮生物效應(yīng)，故其血清水平更能反映維生素D攝入、轉(zhuǎn)化情況。然而，25（OH）D3缺乏同樣發(fā)生在骨性疾病、惡性腫瘤等中，透明質(zhì)酸增加亦多見(jiàn)于其他疾病中[16-18]。因此，兩者聯(lián)合檢測(cè)可在一定程度上彌補(bǔ)單獨(dú)血清透明質(zhì)酸檢測(cè)時(shí)特異度不足的劣勢(shì)，提高對(duì)SBS預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，SBS患者中血清25（OH）D3水平異常降低、透明質(zhì)酸水平異常升高，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SBS患者預(yù)后價(jià)值高于單獨(dú)血清透明質(zhì)酸檢測(cè)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Fuglestad MA， Thompson JS. Inflammatory bowel disease and short bowel syndrome. Surg Clin North Am， 2019， 99（6）：1209-1221.

[2] Charoenngam N， Shirvani A， Holick MF. The ongoing D-lemma of vitamin D supplementation for nonskeletal health and bone health. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes， 2019， 26（6）：301-305.

[3] Charoenngam N， Holick MF. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients， 2020， 12（7）：2097.

[4] Fan S， Ni X， Wang J， Zhang Y， Tao S， Kong W， Li Y， Li J. High prevalence of suboptimal vitamin d status and bone loss in adult short bowel syndrome even after weaning off parenteral nutrition. Nutr Clin Pract，2017，32（2）：258-265.

[5] Pereira H， Sousa DA， Cunha A， Andrade R， Espregueira-Mendes J， Oliveira JM， Reis RL. Hyaluronic acid. Adv Exp Med Biol，2018，1059：137-153.

[6] Lee Y， Sugihara K， Gillilland MG 3rd， Jon S， Kamada N， Moon JJ. Hyaluronic acid-bilirubin nanomedicine for targeted modulation of dysregulated intestinal barrier， microbiome and immune responses in colitis. Nat Mater，2020，19（1）：118-126.

[7] 梁浩. 消化系統(tǒng)疾病診斷及治療. 北京：金盾出版社，2004：24-26.

[8] 汪挺. 中國(guó)短腸綜合征診療共識(shí)（2016年版，南京）. 中華胃腸外科雜志， 2017， 20（1）：1-8.

[9] Massironi S， Cavalcoli F， Rausa E， Invernizzi P， Braga M， Vecchi M. Understanding short bowel syndrome： current status and future perspectives. Dig Liver Dis，2020，52（3）：253-261.

[10] Austin K， Bonnes S， Daniel H. Controversy in nutrition recommendations for short bowel syndrome： how type of SBS impacts response. Curr Gastroenterol Rep，2019，21（12）：64.

[11] Engelstad HJ， Barron L， Moen J， Wylie TN， Wylie K， Rubin DC， Davidson N， Cade WT， Warner BB， Warner BW. Remnant small bowel length in pediatric short bowel syndrome and the correlation with intestinal dysbiosis and linear growth. J Am Coll Surg，2018，227（4）：439-449.

[12] Parizadeh SM， Jafarzadeh-Esfehani R， Hassanian SM， Mottaghi-Moghaddam A， Ghazaghi A， Ghandehari M， Alizade-Noghani M， Khazaei M， Ghayour-Mobarhan M， Ferns GA， Parizadeh SMR， Avan A. Vitamin D in inflammatory bowel disease： from biology to clinical implications. Complement Ther Med，2019，47：102189.

[13] Rafique A， Rejnmark L， Heickendorff L， M?ller HJ. 25（OH）D3 and 1.25（OH）2D3 inhibits TNF-α expression in human monocyte derived macrophages. PLoS One，2019，14（4）：e0215383.

[14] Kim TN， Chung MK， Nam JK， Lee JZ， Chung JH， Lee SW. Effectiveness of hyaluronic acid/carboxymethylcellulose in preventing adhesive bowel obstruction after laparoscopic radical cystectomy. Asian J Surg，2019，42（1）：394-400.

[15] 張亮. 慢性放射性腸炎患者術(shù)前血清標(biāo)志預(yù)測(cè)術(shù)后短腸綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn). 南京：南京大學(xué)，2014.

[16] Shaurova T， Dy GK， Battaglia S， Hutson A， Zhang L， Zhang Y， Lovly CM， Seshadri M， Goodrich DW， Johnson CS， Hershberger PA. Vitamin D3 metabolites demonstrate prognostic value in EGFR-Mutant lung adenocarcinoma and can be deployed to oppose acquired therapeutic resistance. Cancers （Basel），2020，12（3）：675.

[17] Liao EY， Zhang ZL， Xia WB， Lin H， Cheng Q， Wang L， Hao YQ， Chen DC， Tang H， Peng YD， You L， He L， Hu ZH， Song CL， Wei F， Wang J， Zhang L. Calcifediol （25-hydroxyvitamin D） improvement and calcium-phosphate metabolism of alendronate sodium/vitamin D3 combination in Chinese women with postmenopausal osteoporosis： a post hoc efficacy analysis and safety reappraisal. BMC Musculoskelet Disord，2018，19（1）：210.

[18] Zeweil MM， Sadek KM， Elsadek MF， Mahmoud SF， Ahmed BM， Khafaga AF. Sidr honey abrogates the oxidative stress and downregulates the hyaluronic acid concentration and gene expression of TGF-β1 and COL1a1 in rat model of thioacetamide-induced hepatic fibrosis. Anim Sci J，2020，91（1）：e13434.

（收稿日期：2021-01-05）

（本文編輯：楊江瑜）