盧文佳 張曉萍 孫廣浩 王瑞濤 邵潤霞

特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)是特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者死亡的主要原因，患者一旦發(fā)生急性加重，其死亡率會(huì)增加至40%～80%[1-3]。而應(yīng)用血清學(xué)標(biāo)志物及便捷的評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測AE-IPF患者預(yù)后的報(bào)道并不多見。

格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(glasgow prognostic score，GPS)及改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(modified glasgow prognostic score，mGPS)不僅能反應(yīng)全身炎癥情況，也可反映機(jī)體近期的營養(yǎng)狀態(tài)，能綜合性評(píng)估患者身體狀況[4-5]。近年來多研究表明GPS、mGPS是多類癌癥的獨(dú)立預(yù)后因素[6-8]，而GPS可作為AE-IPF患者預(yù)后評(píng)估的報(bào)道目前僅發(fā)現(xiàn)1篇[9]，mGPS對(duì)其預(yù)后價(jià)值的報(bào)道尚未發(fā)現(xiàn)。本文回顧性分析了GPS、mGPS及血清學(xué)標(biāo)志物與AE-IPF患者預(yù)后的關(guān)系，并比較了GPS、mGPS預(yù)測AE-IPF患者預(yù)后的優(yōu)劣。

資料與方法

一、資料來源

回顧性收集 2012年7月～2020年6月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院以IPF為出院診斷的239例患者的臨床資料，共納入了61例AE-IPF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2016AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[10]。(2)臨床病例資料、實(shí)驗(yàn)室檢查完善者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)患有明確的肺炎、左心衰竭、肺栓塞或有明確原因的急性肺損傷的患者；(2)病歷資料及隨訪信息不完善者。

二、方法

(1)從病歷資料中提取性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、基礎(chǔ)病史、本次發(fā)病呼吸困難持續(xù)的時(shí)長、入院體溫、入院前IPF治療、入院治療、住院時(shí)長及患者結(jié)局。(2) 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：患者當(dāng)次入院初次的血液前白蛋白(PA)、白蛋白(ALB)、總蛋白(TP)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值(EOS)、白介素-6(IL-6)、乳酸脫氫酶(LDH)檢驗(yàn)結(jié)果；(3)行GPS、mGPS評(píng)分。GPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：血ALB≥35g/dL且CRP≤10mg/L為0分，血ALB<35g/dL或CRP>10mg/L為1分，血ALB<35g/dL且CRP>10mg/L為2分；mGPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：血CRP≤10mg/L為0分，血ALB≥35g/dL且CRP>10mg/L為1分，血ALB<35g/dL且CRP>10mg/L為2分。血PA、ALB、CRP由免疫比濁法檢測,WBC、EOS由全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(型號(hào) Sysmex XE-2100)及配套試劑測定，IL-6由雙抗體夾心ELISA法測定，LDH的ELISA檢測試劑盒由默沙克公司提供。

三、治療及隨訪

AE-IPF的治療方案多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)可聯(lián)合免疫抑制劑，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明療效[11-12]，如有感染，聯(lián)合抗生素治療。記錄患者當(dāng)次住院結(jié)局，幸存者隨訪自入院至3個(gè)月內(nèi)的生存狀態(tài)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同結(jié)局患者的臨床特征、血清學(xué)檢查、院前用藥的比較：死亡組(33例)伴有發(fā)熱的比例較幸存組(28例)高，且院前口服吡非尼酮抗纖維化治療者較幸存組低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見表1)。死亡組PA、ALB、TP、EOS水平較幸存組低，CRP、IL-6、LDH較幸存組高，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表1 不同結(jié)局患者一般臨床特征的比較

表2 不同結(jié)局患者的血清學(xué)檢查結(jié)果比較

二、各因素分別與不同GPS、mGPS分值的比較。血PA、ALB、TP、CRP、WBC、EOS、IL-6、LDH與GPS、mGPS間均有關(guān)聯(lián)(P<0.05)(見表3、4)。

表3 不同GPS分值臨床特征及血清學(xué)水平的比較

表4 不同mGPS分值臨床特征及血清學(xué)水平的比較

三、單因素、多因素生存分析。單因素分析顯示，血液中低PA(OR 0.98, 95%CI0.970～0.990,P<0.001)、ALB(OR 0.77, 95%CI0.685～0.890,P=0.001)含量，高CRP(OR 1.05, 95%CI1.022～1.072,P<0.001)、IL-6(OR 1.08, 95%CI1.030～1.130,P=0.001)、LDH(OR 1.02, 95%CI1.010～1.030,P=0.001)水平，GPS 1(OR 13.71, 95%CI3.000～62.690,P<0.001)、GPS2(OR 52.00, 95%CI7.680～351.960,P=0.008)、mGPS1(OR 18.56, 95%CI3.930～87.731,P<0.001)、mGPS2(OR 43.87, 95%CI7.100～271.270,P<0.001)是不良的生存預(yù)后因素(P<0.05)。將上述與總生存期(OS)相關(guān)的因素行多因素分析示：低PA、高LDH水平及GPS1-2、mGPS1-2是OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。如：表5。GPS、mGPS分組的生存曲線分別(見圖1、2)。

表5 多因素生存分析

圖1 基于GPS的患者的總體生存曲線

討 論

GPS、mGPS系統(tǒng)中包含CRP、ALB兩個(gè)因素。CRP是一種由肝細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞因子的刺激而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，在一定意義上可反映機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)程度。已有多篇報(bào)道提出可將CRP水平作為AE-IPF患者死亡的預(yù)測因素[13-14]，其中Song等對(duì)461例IPF患者進(jìn)行回顧性調(diào)查研究后，認(rèn)為將血清CRP水平作為AE-IPF院內(nèi)死亡的預(yù)測因素具有一定的可行性。Matsumura等[15]報(bào)道稱在應(yīng)用吡非尼酮治療IPF的過程中降低了血液中多種炎性標(biāo)志物的水平，其中包括CRP，這表明高CRP水平在促進(jìn)IPF的發(fā)生發(fā)展中有著不可忽視的作用。Kishaba等[16]通過對(duì)65例AE-IPF患者行回顧性研究發(fā)現(xiàn)由感染、手術(shù)或藥物觸發(fā)的AE-IPF患者與非觸發(fā)性AE組相比，浸潤范圍更廣，生存期更短，高血清LDH是AE-IPF患者90天死亡率的重要預(yù)測指標(biāo)。本研究比較發(fā)現(xiàn)，死亡組發(fā)熱比例、CRP水平較幸存組高，而院外規(guī)律口服吡非尼酮比例較幸存組低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持了上述報(bào)道。在入院治療的比較上，幸存組單純使用激素治療較多(42.4%，P=0.039)，而死亡組使用抗生素、激素聯(lián)合治療較多(64.3%,P=0.004)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這也在側(cè)面提示死亡組或許存在由細(xì)菌或病毒感染而觸發(fā)的全身炎癥反應(yīng)。

圖2 基于mGPS的患者的總體生存曲線

PA、ALB均是由肝臟合成的負(fù)性急性時(shí)相蛋白，炎癥反應(yīng)時(shí)由血管內(nèi)遷移至組織間隙，使血清含量降低。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)外周血PA較低是IPF預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。PA較ALB對(duì)炎癥反應(yīng)更為靈敏，半衰期更短，在營養(yǎng)不良時(shí)反應(yīng)迅速[18]。這也解釋了本研究中PA是AE-IPF患者獨(dú)立預(yù)后因素的原因。

多研究證明LDH是AE-IPF患者的死亡率預(yù)測因子[19-20]。Liang等[21]行小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)通過抑制博來霉素誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷期間的LDH釋放，能改善小鼠肺纖維化和炎癥反應(yīng)。Hachisu等[22]回顧性研究了84例AE-IPF患者發(fā)現(xiàn)：CRP，LDH可能是預(yù)測AE-IPF患者死亡率的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果中，幸存組與死亡組間LDH有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且LDH是AE-IPF的獨(dú)立預(yù)后因素也符合以上結(jié)論。

本研究的多因素COX生存分析中GPS1、2，均是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。GPS 2分死亡率為86.7%(13例)高于GPS 1的死亡率63.2%(12例)，GPS 1的中位總生存期(mOS)為30天，GPS 2的mOS為12天，相應(yīng)的GPS 2(OR=14.655)的危險(xiǎn)度較GPS1(OR=10.652)高，其評(píng)分等級(jí)越高，死亡危險(xiǎn)度就越高，mOS就越短。KANG等[9]分析66例AE-IPF患者，認(rèn)為關(guān)于預(yù)后不良和GPS評(píng)分呈正相關(guān)的一種可能解釋是，炎癥在AE-IPF中起著重要作用。在多因素分析中mGPS1、2也均是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。mGPS 2死亡率為86.7%(13例)，mGPS 1的死亡率73.3%(11例)，mGPS 1的mOS為23天，mGPS 2的mOS為12天，然而mGPS1分(OR=9.703)的危險(xiǎn)度卻要高于2分(OR=8.412)。根據(jù)mGPS的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將原為GPS1分的3例幸存者、1例死亡者劃至了mGPS0分，而在2分組，兩者評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一致，因此在mGPS評(píng)分制中加大了0分與1分之間的生存時(shí)間差異，提高了1分的危險(xiǎn)度。在肺癌及多種癌癥的生存預(yù)后分析中，GPS、mGPS預(yù)測癌癥患者生存預(yù)后的優(yōu)劣，不盡相同，結(jié)合本研究結(jié)果，初步提示與mGPS相比較，GPS在評(píng)分等級(jí)上對(duì)AE-IPF預(yù)后的參考意義要優(yōu)于mGPS。

GPS、mGPS及血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)AE-IPF患者的預(yù)后評(píng)估簡單易行、費(fèi)用低廉、便于臨床應(yīng)用，在臨床綜合管理及治療上可有一定的幫助。

本研究收集樣本量較少，GPS0、1與mGPS0、1例數(shù)相差不大，對(duì)總體估計(jì)的準(zhǔn)確率不高；由于本研究是回顧性研究，對(duì)于血清學(xué)分析及GPS、mGPS評(píng)分的選取，均采用住院首次檢驗(yàn)結(jié)果，沒有動(dòng)態(tài)觀察血清學(xué)波動(dòng)及GPS、mGPS評(píng)分后續(xù)的改變，有待于前瞻性的、大樣本資料的研究完善相關(guān)論證。

綜上所述，低PA、高LDH水平、GPS1-2、mGPS1-2均是AE-IPF患者的獨(dú)立預(yù)后因素；在評(píng)分等級(jí)上GPS評(píng)分與AE-IPF患者死亡的危險(xiǎn)度呈正相關(guān)，要優(yōu)于mGPS。