景正全 陳 明 淡 珂

腦卒中是致殘和致死率較高的疾病，在我國，每年有接近二百萬新增患者，其中急性腦梗死占約80%[1]。有研究報道，這些病例經(jīng)過臨床積極治療出院后，大約有20%的患者在病灶部位繼發(fā)出血，且預后較差，致死率增加[2]。如何有效評估急性腦梗死患者繼發(fā)腦出血風險，是臨床研究的重要課題。血栓彈力圖(TEG)、D-二聚體(D-Dimer)、血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)及國際標準化比值(INR)等已被廣泛應用于急性腦梗死臨床診斷和治療監(jiān)測，但其能否有效預測急性腦梗死繼發(fā)腦出血事件尚未見諸報道。本文回顧性分析老年急性腦梗死患者TEG指標和D-Dimer水平變化及與出院后發(fā)生腦出血的關系，探討其對急性腦梗死后腦出血事件的預測作用。

1 資料與方法

1.1 病例和分組

選取湖北省宜都市婦幼保健院和湖北省宜都市第一醫(yī)院2018-01-2019-06收治住院的120例老年急性腦梗死患者為研究對象。

臨床診斷符合《急性缺血性腦卒中急診急救中國專家共識2018》[3]相關標準，且經(jīng)顱腦CT或MRI證實，均為首次發(fā)病，發(fā)病至入院時間24h內(nèi)；年齡>60歲；臨床資料完整；腦梗死嚴重程度按美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[4]評分為5-20分；且排除：(1)既往腦梗死及腦梗死伴出血；(2)近兩周內(nèi)行溶栓及介入治療；(3)既往有血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙；(4)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和全身感染；(5)合并肝腎等重要臟器功能不全。

本研究獲得兩院倫理委員會批準，且所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 急性腦梗死治療方法和出院標準

兩組患者住院期間按照《急性缺血性腦卒中急診急救中國專家共識2018》首選給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)進行靜脈溶栓，并根據(jù)病情輔助抗血小板藥物治療，直至出院。出院標準按照腦梗死臨床路徑，滿足(1)生命體征平穩(wěn)，病情穩(wěn)定；(2)言語、肢體功能等有所改善，沒有需要住院治療的并發(fā)癥。

1.3 繼發(fā)性腦出血隨訪

出院后對患者進行為期6個月隨訪，隨訪方式為電話隨訪，門、急診隨診或網(wǎng)絡隨診，每人至少3次，根據(jù)頭顱CT診斷有無繼發(fā)性腦出血，分別記錄繼發(fā)性腦出血發(fā)生例數(shù)。隨訪期間沒有病例死亡。

1.4 主要試劑和儀器

TEG檢測儀(LEPU8800)和檢測試劑盒(批號：20171201)購自北京樂普醫(yī)療科技有限公司；全自動血凝儀(型號CA7000)及其檢測試劑盒(批號：20180110)、血液分析儀(型號XE5000)及其檢測試劑盒(批號：20171102)購自日本Sysmex醫(yī)用有限公司。

1.5 檢查指標和方法

患者均在入院次日清晨空腹采集肘前靜脈血5.4ml，分別置于EDTA-K2抗凝管(1.8ml)和2支枸櫞酸鈉抗凝管(各1.8ml)，2h內(nèi)檢測以下指標。

1.5.1 凝血指標：按照實驗室常規(guī)方法取EDTA-K2抗凝血充分混勻后上樣血液分析儀，檢測血小板計數(shù)(PLT)。取一支枸櫞酸鈉抗凝血離心(3 000r/min，10min)后上樣血凝儀，檢測血漿凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)和D-Dmier。

1.5.2 TEG指標：取另一只枸櫞酸鈉抗凝血充分混勻后，加樣槍吸取1 000μl樣本，加入高嶺土激活管混勻后靜置4min，取340μl液體和20μlCaCl試劑至普通杯，震蕩后上機檢測以下指標：(1)凝血反應時間(R)，是血凝塊形成(描記圖幅度達20mm)所需時間，反映所有凝血因子的作用；(2)血凝塊成形時間(K)，是從R時間終點至描記圖幅度達20mm所需時間，反映纖維蛋白和血小板在血凝塊開始形成時的共同作用，以纖維蛋白的功能為主；(3)α角(Angle)，是從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線的夾角，反映血凝塊形成速率；(4)最大振幅(MA)，反映血凝塊形成的強度和穩(wěn)定性，以血小板作用為主。所有操作步驟嚴格按照儀器和試劑說明書進行。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組TEG和D-Dimer指標檢測水平比較

出血組與對照組TEG指標R和K，PLT、 PT、INR水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；出血組TEG指標Angle和MA，D-Dmier水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01和P<0.05)。見表1。

表1 兩組TEG和D-Dimer指標水平比較

2.2 繼發(fā)腦出血患者危險因素分析

logistic回歸分析顯示，TEG指標Angle、MA，D-Dimer是老年急性腦梗死患者繼發(fā)腦出血事件的獨立危險因素(P<0.05和P<0.01)，見表2。

表2 老年急性腦梗死患者繼發(fā)腦出血危險因素回歸分析

2.3 TEG指標和D-Dimer對繼發(fā)腦出血事件的預測價值

表3和圖1顯示，TEG指標Angle、MA，D-Dimer單獨檢測對老年急性腦梗死繼發(fā)腦出血均有一定的預警作用，但以MA+D-Dimer聯(lián)檢繼發(fā)腦出血的ROC下面積(AUC)最大(0.723)，敏感度最高(86%)，而Angle+D-Dimer聯(lián)檢特異度最高(75.3%)。表明TEG和D-Dimer聯(lián)檢對老年急性腦梗死繼發(fā)腦出血價值更大。

注：A,Angle、MA和D-Dimer單獨預測作用；B,D-Dimer聯(lián)合Angle及D-Dimer聯(lián)合MA的預測作用

表3 TEG和D-Dimer對急性腦梗死繼發(fā)腦出血事件的預測價值

3 討 論

急性腦梗死約占全部腦卒中的80%，臨床上進行溶栓治療以及抗血小板藥物治療后，部分患者(10%-20%)會出現(xiàn)繼發(fā)性腦出血，尤其老年患者的繼發(fā)出血比例較高，由此引起的致殘率和致死率也較高[5-7]。如何早期預測腦梗死患者出院后繼發(fā)腦出血具有重要意義。但目前缺乏成熟可靠的臨床方法和指標。本文初步探討TEG指標和D-Dmier水平變化對老年急性腦梗死后繼發(fā)性腦出血的預測作用。

TEG通過體外模擬人體內(nèi)環(huán)境并激活凝血系統(tǒng)，動態(tài)反映血凝塊形成和纖溶蛋白溶解全過程，可借以判斷患者血液系統(tǒng)凝血-纖溶的變化情況，更客觀地協(xié)助臨床對患者凝血狀態(tài)做出準確評估。已有研究報道，TEG指標中高MA值與急性腦梗死患者1年繼發(fā)腦出血事件有關[8]，有助于預測急性腦梗死患者繼發(fā)性腦出血[9]。

D-Dimer是纖維蛋白降解產(chǎn)物，血液D-Dimer水平增高提示凝血和纖溶活性被雙重激活，是繼發(fā)性纖溶亢進的敏感指標。D-Dimer水平與腦梗死患者不良預后存在關聯(lián)，是溶栓治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的獨立危險因素。較高的D-Dimer水平可能通過激活炎癥，誘導腦組織內(nèi)血腫擴大[10，11]，高水平D-Dimer腦梗死患者在術(shù)后3個月出現(xiàn)不良結(jié)局(并發(fā)癥和死亡)的風險較高[12]。既往臨床上通過檢測血漿凝血功能常規(guī)指標來評估患者的凝血狀況，判斷是否存在血小板抵抗，但由于干擾因素較多，難以準確反映患者凝血平衡狀態(tài)[13]。

本研究結(jié)果顯示，老年急性腦梗死患者繼發(fā)腦出血的發(fā)生率為36%(43/120)，高于相關報道[4]水平，這可能與納入病例均為老年患者(平均年齡72.4±8.2歲)，合并心腦血管危險因素偏多且部分病例開始溶栓時間偏晚(>6h)有關。老年急性腦梗死繼發(fā)腦出血患者TEG指標(Angle值和MA值)和血漿D-Dimer水平顯著高于未發(fā)生腦出血患者。logistic回歸分析表明高水平Angle、MA值和D-Dimer均為老年急性腦梗死繼發(fā)腦出血的獨立危險因素。進一步ROC分析表明，D-Dimer聯(lián)合MA和Angle檢測對預估老年急性腦梗死患者繼發(fā)腦出血有較高的敏感度和特異性，對臨床早期防治腦梗死后繼發(fā)性腦出血有重要價值。

綜上,本文應用TEG和D-Dmier聯(lián)合檢測，可較敏感和特異性評估溶栓治療等引起的凝血-出血障礙導致的繼發(fā)性腦出血，為臨床提供早期預測繼發(fā)腦出血的實驗室方法和指標。但是本次觀察樣本量較小，且為單一地域醫(yī)療機構(gòu)數(shù)據(jù)，有一定的局限性，需在后續(xù)研究中進一步采用多中心、大樣本數(shù)據(jù)進行驗證。

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