張萌，李麗莎，王良錄，周道斌，張艷彬，陳文昆，張炎

藥物超敏反應(yīng)是影響患者診療的重要臨床問題，在人群中的患病率約7%[1]。利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體，其應(yīng)用對改善B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后起著重要作用[2]。利妥昔單抗相關(guān)藥物超敏反應(yīng)很常見，且部分患者因重度反應(yīng)被迫放棄含有該藥物的一線化療方案，對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[3]。藥物脫敏治療是分多個步驟將過敏藥物由低濃度到高濃度，由慢速到快速逐漸輸入患者體內(nèi)，而誘導(dǎo)患者耐受的過程[4]。本文報道1例利妥昔單抗超敏反應(yīng)患者，通過脫敏療法順利完成后續(xù)利妥昔單抗輸注的診治經(jīng)過。

1 病例報告

患者男，77歲，主訴“診斷濾泡性淋巴瘤6年，復(fù)發(fā)2月”于2019年9月入院?；颊哂?013年出現(xiàn)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，經(jīng)頸部淋巴結(jié)活檢診斷“低級別濾泡性淋巴瘤”，接受R-CHOP(利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春地辛、潑尼松)方案治療8個療程?；颊叱醮屋斪⒗孜魡慰箷r出現(xiàn)胸悶、大汗等不適，無低氧血癥、低血壓等，0.5 h后癥狀緩解，后續(xù)輸注無癥狀再發(fā)。結(jié)束8個療程的化療后，患者病情完全緩解，后定期復(fù)查顯示病情穩(wěn)定。

1.1 病歷摘要

2019年8月患者出現(xiàn)乏力、腹脹、多發(fā)淋巴結(jié)腫大，行腹股溝淋巴結(jié)活檢，診斷“濾泡性淋巴瘤，3A級”。予以患者R2方案治療(利妥昔單抗 375 mg/m2d1，來那度胺25 mg 口服，d1～14，每21天為1療程)，2019年9月4日輸注利妥昔單抗，以200 mg/h速度開始輸注，用藥5 min后，患者突發(fā)面部潮紅、大汗、呼吸困難，血壓91/48 mmHg，心率118次/min，立即停止輸注藥物，予補(bǔ)液、吸氧，地塞米松10 mg靜脈注射，苯海拉明20 mg肌肉注射等治療，0.5 h后癥狀好轉(zhuǎn)。

2019年9月24日患者再次輸注利妥昔單抗，維持藥物緩慢輸注(25 mg/h)，輸注45 min后出現(xiàn)面色潮紅，胸悶、憋氣，測血氧飽和度86%，其后出現(xiàn)寒戰(zhàn)，停止利妥昔單抗輸注，予以鼻導(dǎo)管吸氧，異丙嗪25 mg肌注，甲潑尼龍40 mg靜脈輸液治療，約1 h患者癥狀緩解，復(fù)測血氧飽和度100%。于第一次癥狀發(fā)作后3 h，再次開始利妥昔單抗25 mg/h輸注。重啟輸注后1.5 h，患者再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)，心率98次/min，血壓110/55 mmHg，血氧飽和度97%，再次停藥，予以苯海拉明20 mg肌注，地塞米松10 mg靜脈注射治療，0.5 h后患者寒戰(zhàn)緩解，心率恢復(fù)至74次/min，血壓140/60 mmHg；繼續(xù)利妥昔單抗25 mg/h輸注，其后患者未再訴不適，監(jiān)測生命體征平穩(wěn)。最終該患者以25 mg/h輸液速度完成輸注，輸液時長超過24 h。

考慮患者存在藥物超敏反應(yīng)，影響后續(xù)治療。血液科病房請變態(tài)反應(yīng)科會診，進(jìn)行利妥昔單抗皮試檢查，結(jié)果如圖1所示。

圖 1 利妥昔單抗皮試結(jié)果A:點(diǎn)刺試驗結(jié)果，點(diǎn)刺針穿過的利妥昔單抗稀釋液濃度為1 mg/mL；B:皮內(nèi)試驗結(jié)果，使用兩種利妥昔單抗稀釋液，分別為0.1及1 mg/mL，各抽取0.02 mL行皮內(nèi)注射

點(diǎn)刺試驗：利妥昔單抗1 mg/mL，結(jié)果為無風(fēng)團(tuán)或紅暈；陽性對照為5 mg/mL磷酸組胺緩沖鹽水甘油溶液，引起風(fēng)團(tuán)6 mm×6 mm，紅暈30 mm×25 mm；陰性對照為緩沖鹽水甘油溶液,點(diǎn)刺后無風(fēng)團(tuán)或紅暈。

皮內(nèi)試驗：利妥昔單抗0.1 mg/mL皮內(nèi)注射0.02 mL，結(jié)果為風(fēng)團(tuán)2 mm×2 mm，無紅暈；利妥昔單抗1 mg/mL皮內(nèi)注射0.02 mL，結(jié)果為風(fēng)團(tuán)5 mm×5 mm，紅暈10 mm×10 mm。陽性對照為0.01 mg/mL組胺溶液皮內(nèi)注射0.02 mL,引起風(fēng)團(tuán)7 mm×6 mm，紅暈30 mm×30 mm；陰性對照為變應(yīng)原溶酶，引起風(fēng)團(tuán)2 mm×2 mm，無紅暈。

結(jié)合患者病史中多次輸注利妥昔單抗時迅速出現(xiàn)皮膚潮紅，呼吸困難，甚至低血壓癥狀，屬于藥物激發(fā)試驗陽性，考慮利妥昔單抗速發(fā)型超敏反應(yīng)診斷明確，擬在下次化療期間進(jìn)行利妥昔單抗脫敏治療。

1.2 利妥昔單抗脫敏療法

2019年10月28日采用脫敏方案進(jìn)行新一程利妥昔單抗的輸注。在脫敏治療開始前先予以患者預(yù)防藥物，包括口服對乙酰氨基酚500 mg,肌注苯海拉明20 mg，靜脈注射地塞米松5 mg。脫敏治療具體步驟如表1所示，從利妥昔單抗常規(guī)輸注濃度的1/100(0.01 mg/mL)開始，起始速度5 mL/h，每15分鐘提高一次輸液速度，每次輸液速度較前一步提高2～2.5倍，每4次增加速度后提升一次藥物濃度，為前一濃度的10倍，最后通過12個步驟完成全劑量輸注。經(jīng)過本脫敏方案處理，患者在整個輸注過程中，未出現(xiàn)任何超敏反應(yīng)癥狀，同時將輸液時間由上一次的24 h以上縮短至5.5 h。

此后，在該患者下一次使用利妥昔單抗之前，予以復(fù)查皮內(nèi)試驗，結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性，故予以藥物激發(fā)試驗，即按說明書正常速度輸注，發(fā)現(xiàn)患者可完全耐受，激發(fā)試驗結(jié)果陰性。在其后的數(shù)次化療中，也均采取普通輸注方案，患者未再發(fā)生超敏反應(yīng)。

2 討論

生物制劑的靶向治療作為一種新興療法，廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、過敏性疾病等領(lǐng)域。2019年全球藥物銷售額排名前15的藥物中，生物制劑占據(jù)了10席。利妥昔單抗是首個針對 B 細(xì)胞表面CD20分子的IgG1型單克隆抗體，含有利妥昔單抗的R-CHOP方案是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等多種B細(xì)胞淋巴瘤治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5-7]，顯著改善了B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后。作為一種人鼠嵌合蛋白成分，利妥昔單抗容易誘發(fā)超敏反應(yīng)。如果不使用預(yù)防藥物，首次輸注利妥昔單抗的輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率可高達(dá)70%～78%[2]。多數(shù)反應(yīng)為輕中度，但有約15%患者出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的反應(yīng)[8]，嚴(yán)重干擾了正常治療，甚至使得許多患者被迫放棄最有效的一線療法。如何降低包括利妥昔單抗在內(nèi)的生物制劑的超敏反應(yīng)發(fā)生率，值得探討。

表1 利妥昔單抗脫敏治療步驟

藥物不良反應(yīng)可分為A和B兩種類型，A型反應(yīng)屬于藥理學(xué)不良反應(yīng)，與用藥劑量密切相關(guān)，是可預(yù)測的反應(yīng)；B型反應(yīng)又叫藥物超敏反應(yīng)，是患者使用常規(guī)劑量的藥物后發(fā)生的不可預(yù)測的，劑量非依賴性的不良反應(yīng)[9]。藥物超敏反應(yīng)中明確由免疫機(jī)制介導(dǎo)者定義為藥物過敏反應(yīng)[10]。但在臨床實(shí)踐中，往往難以判斷某次反應(yīng)是否由免疫機(jī)制介導(dǎo)，因此藥物超敏反應(yīng)是更適宜的名稱。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，藥物超敏反應(yīng)可以劃分為速發(fā)型和非速發(fā)型。速發(fā)型超敏反應(yīng)常在用藥后1～6 h內(nèi)發(fā)生，常由藥物特異性IgE介導(dǎo)，典型臨床表現(xiàn)包括蕁麻疹、水腫、流涕、噴嚏、喘憋、嘔吐、腹瀉，甚至休克[11]；也可能與IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素γ等細(xì)胞因子的大量釋放有關(guān)[12]，出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)，胸背部疼痛等細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的特征性癥狀[3]。非速發(fā)型藥物超敏反應(yīng)在用藥數(shù)小時或數(shù)天后發(fā)生，常由T細(xì)胞介導(dǎo)，表現(xiàn)為遲發(fā)性蕁麻疹、斑丘疹、固定性藥疹、血管炎性皮疹等，嚴(yán)重者出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、藥物超敏綜合征、急性全身發(fā)疹性膿皰病，可有內(nèi)部多器官受累[4]。本例患者數(shù)次輸注利妥昔單抗后出現(xiàn)速發(fā)型藥物超敏反應(yīng)。2019年8月患者輸注利妥昔單抗后，迅速出現(xiàn)皮膚潮紅，大汗，呼吸困難，血壓降低，較為符合經(jīng)典的IgE介導(dǎo)的速發(fā)型超敏反應(yīng)表現(xiàn)。而2019年9月用藥時，除皮膚、呼吸道癥狀以外還出現(xiàn)了寒戰(zhàn)，不除外合并有細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的可能。但如前文所述，僅憑臨床表現(xiàn)難以判斷患者藥物超敏反應(yīng)的具體機(jī)制，如能在患者癥狀發(fā)作時抽血檢測外周血中的相關(guān)因子，明確是以類胰蛋白酶為主，還是以IL-6及TNF-α為主，可能會為反應(yīng)機(jī)制的分析提供更多參考依據(jù)。

發(fā)生超敏反應(yīng)后，患者可能被迫放棄含有利妥昔單抗的治療方案，但換用二線藥物可致療效顯著下降[13]。藥物脫敏治療是針對此種情況的有效治療手段，不僅適用于經(jīng)典的IgE介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)，也適用于細(xì)胞因子釋放反應(yīng),甚至T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型過敏反應(yīng)的患者[14]。這是分多步將藥物從低濃度到高濃度，從慢速到快速輸注，使單位時間內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)的藥量逐步遞增，從而誘導(dǎo)患者對藥物產(chǎn)生短期耐受的過程[1]，能夠讓患者更為安全地完成藥物輸注。脫敏治療的具體機(jī)制尚未闡明，有文獻(xiàn)報道，脫敏治療能夠使肥大細(xì)胞表面IgE受體位置發(fā)生改變，促進(jìn)變應(yīng)原-IgE-FcεRI交聯(lián)復(fù)合物加速內(nèi)化，從而使機(jī)體對變應(yīng)原的敏感性下降[15]；同時還可觀察到脫敏個體效應(yīng)細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)β-氨基己糖苷酶、白三烯C4(LTC4)、LTB4、TNF、IL-6等明顯減少[4]。臨床研究表明，通過脫敏治療，利妥昔單抗的超敏反應(yīng)發(fā)生率顯著下降，同一批患者脫敏前后比較，整體嚴(yán)重過敏反應(yīng)減少 80%，心血管系統(tǒng)反應(yīng)減少 86%，呼吸系統(tǒng)反應(yīng)下降 65%，口咽部反應(yīng)減少 57%。同時，腎功能衰竭與遲發(fā)藥疹的發(fā)生率也有明顯減少[16]。在脫敏過程中，因發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)需使用腎上腺素急救的次數(shù)占比僅為 0.09%[17]。目前在中國，藥物脫敏治療的應(yīng)用還很少，尚未見利妥昔單抗脫敏治療的文獻(xiàn)報道。

本院順利完成了1例利妥昔單抗超敏反應(yīng)患者的脫敏治療。為確保脫敏方案的準(zhǔn)確實(shí)施，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)在脫敏治療開始之前，先予以患者預(yù)防治療，包括抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素，以及非甾體類抗炎藥；(2)配置不同濃度的藥液，需兩位血液內(nèi)科高年資護(hù)士雙人核對；(3)起始低濃度慢速輸液時使用輸液泵精準(zhǔn)調(diào)速，后續(xù)高濃度較快速輸注時再換用普通可調(diào)速輸液器；(4)由專人負(fù)責(zé)輸液調(diào)速，設(shè)置定時鬧鐘，以避免錯漏；(5)脫敏過程中全程心電監(jiān)護(hù)，護(hù)士定時巡視，以及時發(fā)現(xiàn)早期超敏反應(yīng)征象，盡快處理。

本文報道了1例利妥昔單抗引起超敏反應(yīng)的淋巴瘤患者通過脫敏治療成功完成利妥昔單抗輸注的病例，這是國內(nèi)首次報道生物制劑脫敏治療，提示脫敏治療可以有效降低生物制劑再次過敏的風(fēng)險。在生物制劑應(yīng)用日益廣泛的今天，針對生物制劑的脫敏療法值得進(jìn)一步推廣研究。