徐浩杰，王璐，陳蓓迪，趙麗丹

普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 是一種原發(fā)性免疫缺陷病，特征為B細(xì)胞分化障礙伴免疫球蛋白生成缺陷，是嚴(yán)重抗體缺乏癥中最為常見的疾病類型[1]，其患病率可達(dá)1/25 000～1/50 000[2-4]，兒童和成人均可發(fā)病。該病表現(xiàn)為血清多種免疫球蛋白顯著減少，包括血清總IgG濃度減低及低水平IgA和/或IgM，易并發(fā)各種機會性感染，臨床常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱和多部位感染，尤以呼吸道感染和胃腸道感染最為常見。由于免疫功能缺陷，也易并發(fā)腫瘤和自身免疫相關(guān)疾病(autoimmune disorders，AD)[5]。據(jù)報道，約1/4患者可并發(fā)AD[1, 6]，而機制未明。并發(fā)AD的CVID患者治療往往更為困難，常用于治療自身免疫病的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在此類患者中的風(fēng)險/獲益、給藥時機和指征尚缺乏相關(guān)循證數(shù)據(jù)。本文1999 年4月至2020年10月北京協(xié)和醫(yī)院收治的94例 CVID患者，根據(jù)是否并發(fā)AD進(jìn)行分組，對比兩組患者的臨床特征、免疫學(xué)檢查、治療和臨床轉(zhuǎn)歸的差異，為臨床診治CVID并發(fā)AD患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 CVID診斷標(biāo)準(zhǔn)

CVID 診斷國內(nèi)目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)1999年歐洲免疫缺陷病協(xié)會和全美免疫病缺陷病協(xié)作組的CVID 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：對反復(fù)發(fā)生感染，至少一種免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平低于相應(yīng)年齡均值的兩個標(biāo)準(zhǔn)差(我國標(biāo)準(zhǔn)為血清免疫球蛋白總量低于3.0 g/L，IgG低于2.5 g/L)，并除外其他可導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥的原因(包括藥物、感染、先天性無丙種球蛋白血癥、選擇性 IgA 缺乏癥等)，診斷為CVID。94例患者均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

以“普通變異型免疫缺陷病”或“聯(lián)合變異性免疫缺陷病”為檢索關(guān)鍵詞，篩選出1999年4月至2020年10月北京協(xié)和醫(yī)院收治的CVID患者94例，其中并發(fā)AD者22例，未并發(fā)AD者72例，分別歸于CVID-AD組和CVID-nAD組。收集患者臨床資料、免疫學(xué)檢查結(jié)果和治療信息，并電話隨訪患者轉(zhuǎn)歸，進(jìn)行比較分析。其中AD診斷均經(jīng)過相關(guān)?？漆t(yī)生確認(rèn)，包括如下疾?。悍磻?yīng)性關(guān)節(jié)炎(reactive arthritis, ReA)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)、幼年型慢性關(guān)節(jié)炎(juvenile chronic arthritis，JCA)、免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、成人Still病(adult onset Still’s disease，AOSD)、復(fù)發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis, RPC)、腸道血管炎、貝赫切特病(Behcet’s disease, BD)、重癥肌無力、白癜風(fēng)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)、自身炎癥性疾病(autoinflam-matory disease, AUID)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective disease, UCTD)、自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(四分位間距)表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)/%表示，兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對兩組患者結(jié)局進(jìn)行生存曲線log-rank分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

在94例CVID患者中，CVID-nAD組72例(76.6%)，其中男38例(52.8%)，診斷CVID的中位年齡為25(4～75)歲。CVID-AD組22例(23.4%)，其中男12例(54.5%)，診斷AD的中位年齡為25.5(4～51)歲，從出現(xiàn)癥狀到確診AD的中位時間為4(0～20)年。診斷CVID的中位年齡為25.5(4～51)歲，81.8%的患者AD和CVID同期診斷。

CVID-AD組AD類型主要有：自身免疫性血液系統(tǒng)表現(xiàn)者4例(18.2%)，包括2例ITP，2例AIHA；其他包括ReA 3例(13.6%)，IBD3例(13.6%)，JCA 2例(9.1%)，SLE、UCTD、AOSD、RPC、腸道血管炎、BD、重癥肌無力、白癜風(fēng)、PsA、AUID(未分類)各1例(4.5%)。

2.1.1 呼吸系統(tǒng)

反復(fù)咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀在兩組患者均較為常見，兩組比較未見差異(CIVD-ADvs.CVID-nAD：59.1%vs.41.7%，P>0.05)；影像學(xué)所示支氣管擴(kuò)張CVID-nAD組與CVID-AD組分別為12例(16.7%)和12例(54.5%)，CVID-AD組顯著高于CVID-nAD組(P<0.001)(表1)。

2.1.2 消化系統(tǒng)

口腔感染、胃腸道感染、肝功能損傷等消化系統(tǒng)癥狀在兩組患者均較多見，感染微生物包括藍(lán)氏賈第鞭毛蟲、沙門菌、巨細(xì)胞病毒、念珠菌等。CVID-AD組3例(13.6%)存在口腔念珠菌感染，5例(22.7%)存在胃腸道感染，3例(13.6%)經(jīng)腸鏡證實為炎癥性腸病，1例(4.5%)經(jīng)影像學(xué)證實為腸道血管炎。CVID-nAD組口腔念珠菌感染1例(1.4%)，胃腸道感染27例(37.5%)。兩組總體感染率差異不大而AD組口腔念珠菌感染似更為常見。肝損傷更多見于CVID-AD組，發(fā)生率較CVID-nAD組高(31.8%vs.11.1%,P<0.05)(表1)；15例肝損傷患者中，5例(33.3%)出現(xiàn)AST升高，6例(40.0%)出現(xiàn)ALT升高，11例(73.3%)出現(xiàn)ALP升高，CVID-AD組ALP絕對值增高更為明顯。

2.1.3 血液系統(tǒng)

CVID-AD組患者9例(40.9%)存在脾腫大，9例(40.9%)存在淋巴結(jié)腫大，且脾腫大與淋巴結(jié)腫大多并發(fā)(6例，27.3%)，肝腫大亦多見(5例，22.7%)。4例(18.2%)有血細(xì)胞減少，分別為AIHA(2例，9.1%)，ITP(2例，9.1%)。CVID-nAD組肝/脾/淋巴結(jié)腫大共8例(11.1%)，發(fā)生率均較CVID-AD組低(表1)；血液系統(tǒng)表現(xiàn)亦可見貧血(慢性病貧血、營養(yǎng)性貧血)(10例，13.9%)，血小板減低(2例，2.8%)。

2.1.4 腫瘤

CVID-AD組隨訪期間除1例出現(xiàn)淀粉樣變，余均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，CVID-nAD組共9例(12.5%)并發(fā)腫瘤(表1)，近半數(shù)(4例，44.4%)為血液系統(tǒng)腫瘤，包括3例(33.3%)淋巴瘤，1例(11.1%)髓外漿細(xì)胞瘤；余2例(22.2%)胸腺瘤，1例(11.1%)甲狀腺良性腫瘤，1例(11.1%)甲狀腺癌和1例(11.1%)乙狀結(jié)腸良性腫瘤。兩組比較CVID-AD組腫瘤發(fā)生率略低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1.5 其他

CVID-AD組患者皮膚感染顯著高于CVID-nAD組(P<0.001)；而鼻竇炎、中耳炎、顱內(nèi)感染、泌尿系感染均低于CVID-nAD組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)核感染兩組發(fā)生率相似，而真菌感染在CVID-AD組似乎更為常見(P=0.013)(表1)。

CVID-AD組支氣管擴(kuò)張、肝損傷、皮膚感染、肝脾及淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)的患者比例顯著高于CVID-nAD組，而呼吸道感染、胃腸道和泌尿系感染兩組相似。CVID-nAD組IgA水平更低，而IgG水平和T、B淋巴細(xì)胞計數(shù)兩組間差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

CVID-AD組中除1例SLE患者抗核抗體(ANA)為陽性外，余21例(95.5%)ANA均為陰性。

表1 CVID-AD組與CVID-nAD組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of CVID-AD group and CVID-nAD group

2.2 治療與轉(zhuǎn)歸

除抗感染和對癥治療外，共65例(69.1%)患者至少應(yīng)用了1次以上靜脈用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療，其中CVID-AD組17例(77.3%)，CVID-nAD組48例(66.7%)。CVID-AD組中7例(31.8%)患者在病程中聯(lián)合使用了糖皮質(zhì)激素治療，其AD分別為BD、JCA、IBD、腸道血管炎、 SLE和ITP，分別系因腸道受累、多漿膜腔積液、嚴(yán)重多關(guān)節(jié)腫痛腎臟受累等器官損害和血小板計數(shù)嚴(yán)重減低(PLT<20×109/L)而加用激素治療，其中IBD患者因并發(fā)原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性應(yīng)用了激素+馬法蘭方案化療，而使用了大劑量地塞米松。除腸道血管炎患者接受大劑量激素沖擊治療，其余患者激素用量均<20 mg/d。共3例患者加用了免疫抑制劑治療，1例為UCTD，加用了羥氯喹(0.2 g每天2次)。另外2例分別為BD和JCA患者，在IVIG聯(lián)合激素基礎(chǔ)上，分別加用了硫唑嘌呤(依木蘭 50 mg隔日一次)和甲氨蝶呤(10 mg每周一次)治療。

對患者進(jìn)行電話隨訪，共16例患者失訪，其中CVID-AD組6例(27.3%)失訪，CVID-nAD組10例(13.9%)失訪，AD組失訪率略高，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CVID-nAD組6例患者死亡，主要死因為感染和腫瘤，余病情穩(wěn)定。CVID-AD患者中3例死亡，分別為腸道血管炎、RPC和JCA，其中JCA和腸道血管炎患者曾接受激素和免疫抑制劑治療。兩組間比較CVID-nAD組生存情況略優(yōu)于CVID-AD組患者，兩組患者的中位生存時間估測值分別為40月(CVID-AD組)和68月(CVID-nAD組)，差異未達(dá)顯著統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

圖 1 CVID-AD組與CVID-nAD組生存分析Fig 1 Log-rank analysis of survival curves of CVID-AD group and CVID-nAD group

3 討論

CVID 發(fā)病年齡通常為20～30歲[3]，由于免疫球蛋白缺乏，臨床機會性感染常見，尤以呼吸道感染和消化道感染多見?？股睾?或IVIG治療多可使患者癥狀改善。Pulvirenti等[8]研究發(fā)現(xiàn)低IgM和IgA血清水平會增加肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等在呼吸道定植的風(fēng)險，反復(fù)肺部感染可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。Oksenhendler等[9]研究發(fā)現(xiàn)，14%CVID患者并發(fā)支氣管擴(kuò)張，Quinti等[10]則報道，支氣管擴(kuò)張的患病率為47.3%～53.7%。本研究隊列中25.5%的患者肺部影像顯示支氣管擴(kuò)張，AD組(54.5%)遠(yuǎn)高于未并發(fā)AD組(16.7%)，考慮到并發(fā)AD組患者住院時長(27.12 d，17.40～40.51 d)較未并發(fā)AD組(20.38 d，13.02～ 28.75 d)為長(P=0.027)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，更長的住院時間增加了感染的可能，發(fā)生支氣管擴(kuò)張的風(fēng)險相應(yīng)更高。此外，不排除與感染所涉病原種類相關(guān)，但由于在本回顧性分析中，呼吸道感染的病原信息相對缺乏，未對此進(jìn)一步分析。

胃腸道感染為本病另一常見表現(xiàn)。本病例組中有記錄的感染微生物種類有藍(lán)氏賈第鞭毛蟲、沙門氏菌、巨細(xì)胞病毒、念珠菌等，兩組患者胃腸道感染比例近似，而AD患者口腔念珠菌感染更為常見，胃腸道感染與AD之間的關(guān)聯(lián)尚不明確。

CVID患者并發(fā)AD和腫瘤并不少見，文獻(xiàn)報道CVID并發(fā)AD發(fā)病率約為20%～30%[11-13]，本研究AD患者占23.4%，提示在免疫缺陷的背景下，依然可出現(xiàn)免疫激活和自身免疫易感性增高，其機制雖未明，但可能與免疫缺陷狀態(tài)下免疫調(diào)節(jié)組分缺陷有關(guān)。本研究診斷CVID的中位年齡為25.5(4～51)歲，診斷AD的中位年齡為25(4～51)歲。據(jù)報道幾乎所有AD類型均可見于CVID患者[14-15],而以免疫介導(dǎo)的血液系統(tǒng)表現(xiàn)較為常見。本研究隊列中，也包含多種多樣的AD類型，提示相較于CVID較為單一的免疫缺陷，即B細(xì)胞和免疫球蛋白缺陷，其并發(fā)AD時存在的免疫激活則可能存在多種機制。由于CVID表現(xiàn)為免疫球蛋白缺乏，并發(fā)AD的患者也鮮有自身抗體出現(xiàn)，在本隊列中僅1例(4.5%)SLE患者ANA為陽性，這一特點增加了AD診斷的難度。此外，在本研究中，并發(fā)AD組患者除血清IgA含量高于未并發(fā)AD組外，其他Ig水平和T/B細(xì)胞計數(shù)兩組之間未見到明顯差異，提示在CVID背景下，AD常見的免疫激活現(xiàn)象可能會變得不突出、不典型。在未來前瞻性隊列研究中，可進(jìn)一步監(jiān)測二者間在更細(xì)化的T/B細(xì)胞亞群分類以及補體、細(xì)胞因子等指標(biāo)上的差異，以進(jìn)一步探討其內(nèi)在的免疫網(wǎng)絡(luò)改變。

有研究提示并發(fā)AD的CVID患者感染率略低而腫瘤發(fā)生率增高[16]，本研究發(fā)現(xiàn)CVID-AD組患者鼻竇炎、中耳炎、顱內(nèi)感染、泌尿系感染的比例略低而皮膚感染比例較高，結(jié)核感染與未并發(fā)AD組患者相似，但真菌感染似乎更為常見，提示不同部位、不同病原體感染可能在兩組患者的風(fēng)險并不一致。CVID并發(fā)AD組患者31.8%出現(xiàn)皮膚感染，其可并發(fā)潰瘍或進(jìn)展至蜂窩織炎；而未并發(fā)AD組僅有2.8%患者出現(xiàn)皮膚感染，均為輕癥感染。提示CVID并發(fā)AD患者有皮膚表現(xiàn)時應(yīng)格外重視皮膚感染的可能，并適時給予干預(yù)。

CVID患者肝損傷也較為常見，多表現(xiàn)為ALP升高，以往報道常見的組織學(xué)異常為結(jié)節(jié)性再生性增生[17]。本研究AD組肝損傷發(fā)生率為31.8%，遠(yuǎn)較未并發(fā)AD組(11.1%)為高。由于鮮有行組織學(xué)檢查者，尚不明確是否存在自身免疫相關(guān)性肝細(xì)胞或膽管損傷。

CVID患者血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)常見，除AIHA和ITP外，尚有慢性病貧血、肝脾及淋巴結(jié)腫大現(xiàn)象，也提示與免疫缺陷并存的免疫激活和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生現(xiàn)象。CVID并發(fā)AD組患者肝/脾/淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率遠(yuǎn)較未并發(fā)組高，但隨訪中并未發(fā)現(xiàn)AD組淋巴瘤比例增高，提示AD患者肝/脾/淋巴結(jié)腫大更傾向于良性病變，與AD相關(guān)的炎癥反應(yīng)相關(guān)，但仍需更長期的隨訪和腫瘤監(jiān)測。

既往文獻(xiàn)報道CVID 患者罹患惡性腫瘤風(fēng)險增大，以淋巴瘤最為常見[18]。對USIDNET注冊的870例成人和兒童患者的病例回顧性分析指出，三分之一的CVID-AD患者有非感染性炎癥或惡性腫瘤[11]。值得注意的是，本研究CVID并發(fā)AD組患者在隨訪中僅1例(4.5%)發(fā)生腫瘤性病變，為淀粉樣變；而未并發(fā)AD組患者腫瘤發(fā)生率達(dá)到12.5%，其中近半數(shù)為血液系統(tǒng)腫瘤包括淋巴瘤和漿細(xì)胞瘤，明顯高于AD組患者。推測AD相關(guān)的免疫激活可能在一定程度上有利于增強腫瘤的免疫監(jiān)視功能。

從臨床轉(zhuǎn)歸看，并發(fā)AD的CVID患者總體預(yù)后更差，可能與病情更為復(fù)雜而治療難度增加有關(guān)。22例CVID并發(fā)AD患者中除3例(13.6%)因就診時癥狀較輕予以對癥支持治療，其余患者均予以積極地抗感染和/或IVIG治療，在此基礎(chǔ)上有7例(31.8%)因AD相關(guān)器官受累加用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療，其中1例(4.5%)腸道血管炎患者因病情過重在出院后不久死亡。CVID并發(fā)AD組共3例(13.6%)患者死亡，分別為腸道血管炎、RPC和JCA，均為有重要臟器受累或全身炎癥反應(yīng)突出的AD患者，提示AD的嚴(yán)重程度可影響CVID患者總體結(jié)局。盡管差異不顯著，仍可見CVID-nAD組生存情況略優(yōu)于CVID-AD，CVID未并發(fā)AD患者死亡原因多為嚴(yán)重感染和腫瘤?？偟膩碚f，積極抗感染聯(lián)合IVIG治療仍為CVID患者最為肯定的治療選擇，激素和免疫抑制劑可能對AD伴臟器受累的患者有所裨益，但激素及免疫抑制劑的使用有可能進(jìn)一步增加CVID患者的感染風(fēng)險，使病情和治療變得更為復(fù)雜，臨床上應(yīng)權(quán)衡利弊、適時適量地慎重使用此類藥物。

綜上， CVID患者中并發(fā)AD并不少見且AD類型多樣，并發(fā)AD的CVID患者皮膚感染、肝損傷和血液系統(tǒng)受累癥狀更為多見，而腫瘤發(fā)生率可能略低。CVID并發(fā)AD的機制不明，盡管存在Ig缺乏，但此類患者仍有自身抗體產(chǎn)生及自身免疫激活的可能，潛在的分子機制仍有待相關(guān)基礎(chǔ)研究加以揭示。

本研究存在一定的缺陷，如樣本量較小、回顧性分析導(dǎo)致信息不完整、失訪率偏高等，相關(guān)結(jié)論尚有待更大樣本、長程隨訪臨床研究的出現(xiàn)，以便更好地揭示 CVID 并發(fā)AD的臨床特征與轉(zhuǎn)歸。圍繞此類患者潛在病理機制的相關(guān)研究，有助于揭示免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)的分子機制異常，以期對患者采用更具針對性的治療，從而獲得更好的預(yù)后。