歐陽燦，鄧天好，侯公瑾，杜小艷，何鳳姣，陳思勤，周 芳，王華中*

（1.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤二科，長沙 410006；2.湖南省腫瘤醫(yī)院中西結(jié)合科，長沙 410006）

癌性疼痛是癌癥患者最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和生活信心。WHO 提出的癌痛三階梯止痛方案雖在臨床實踐中獲得了一定成效，但仍有相當(dāng)一部分中重度癌痛患者經(jīng)治療達不到理想預(yù)期[1]。阿片類止痛藥能夠緩解中度至重度癌痛，但隨劑量增加可能產(chǎn)生藥物耐受性及依賴性[2]。中藥外敷能夠通過局部皮膚吸收直接作用于患處，避免了藥物內(nèi)服的吸收過程及諸多不良反應(yīng)，具有作用迅速，療效肯定，不良反應(yīng)少的優(yōu)勢。外用蟾龍鎮(zhèn)痛膏為我院腫瘤科臨床效驗方，具有化瘀散結(jié)、消腫止痛的功效，經(jīng)臨床實踐證實具有較好的鎮(zhèn)痛效果。本研究采用隨機對照研究方法，觀察蟾龍鎮(zhèn)痛膏局部外敷對中度癌痛患者的疼痛緩解作用，評價其安全性，并探討其發(fā)揮治療作用的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診及住院部中度癌痛患者 60 例，采用隨機雙盲法將患者分為對照組與治療組，各30 例。對照組男 16 例，女14 例，平均年齡（54.76±5.02）歲；包括肺癌 9 例，乳腺癌 7 例，消化道腫瘤 8 例，其他部位腫瘤 6 例。治療組男18 例，女12 例，平均年齡（56.27±6.58）歲；包括肺癌 9 例，乳腺癌 8 例，消化道腫瘤 8 例，其他部位腫瘤 5 例。2 組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇 1）病例納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《臨床診療指南·腫瘤分冊》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)確診為惡性腫瘤；疼痛強度評分（NRS）評分為 4～6分，Karnofsky（KPS）功能狀態(tài)評分≥60 分；年齡18～70 周歲，預(yù)計生存期＞3 個月，未服用弱阿片類及阿片類藥物；愿意配合醫(yī)護人員治療及研究。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：輕度及重度癌痛患者；近1 個月內(nèi)進行過放化療者；正在進行其他針對癌癥疼痛治療者；嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；孕婦、哺乳期婦女或經(jīng)期婦女；局部皮膚破潰或有皮膚過敏史者；KPS ＜30分者。3）脫落標(biāo)準(zhǔn)：病情突然惡化，必須采取緊急措施者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；患者依從性差，退出治療或失訪者。

1.3 治療方法 2組患者均口服鹽酸曲馬多緩釋片，每 12 h 服用 100 mg。治療組根據(jù)病人最疼痛的部位予外用蟾龍鎮(zhèn)痛膏一貼外用，每日更換 1 次，1 日貼敷 10 h，先貼敷 5 h，間隔 4 h 后再敷 5 h，以10 d為1 個療程，間隔1 周后，繼續(xù)第 2 個療程，連續(xù)治療2 個療程。對照組予外用空白膏藥外用，療程同治療組。

1.4 治療藥物 蟾龍鎮(zhèn)痛膏由湖南中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥劑科生產(chǎn)，每貼生藥組成為：蟾皮6 g，龍葵10 g，雄黃10 g，制川烏6 g，乳香6 g，沒藥6 g，莪術(shù)6 g，醋延胡索10 g，明礬10 g，冰片3 g，芒硝10 g，半枝蓮10 g，以上藥物調(diào)成膏狀涂在膏藥紙上待用。外用空白膏藥制成外觀與外用蟾龍鎮(zhèn)痛膏基本一致，并加入冰片10 g 使氣味保持基本一致，以保證雙盲試驗的順利進行。鹽酸曲馬多緩釋片由北京萌蒂制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片100 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19980214。

1.5 觀察項目

1.5.1 疼痛緩解情況 采用 NRS 評分量表結(jié)合問診進行疼痛強度評分，記錄治療前后1、2、3、7、14 d 的NRS 評分，比較2 組治療前后 14 d 評分變化。疼痛緩解標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：完全無疼痛，NRS 減少到0 分；部分緩解（PR）：疼痛較給藥前明顯減輕，NRS 評分減少1/2～3/4；輕度緩解（MR）：疼痛較給藥前減輕，但是疼痛仍明顯，NRS 評分減少＜1/2；無效（NR）：疼痛與給藥前比無減輕，NRS評分無減少。疼痛緩解率＝（CR+PR）/可評價病例數(shù)×100%。

1.5.2 阿片類藥物使用情況 記錄2 組患者口服鹽酸曲馬多緩釋片的止痛起效時間、起效劑量及維持劑量。起效時間：用藥后至 NRS 評分開始下降所需的時間。起效劑量：用藥后 NRS 評分開始下降時口服的劑量。維持劑量：用藥后 NRS 評分＜3 分，爆發(fā)痛＜3 次，用藥劑量及次數(shù)無須增加時的劑量。

1.5.3 生活質(zhì)量評估 采用 Karnofsky 功能狀態(tài)評分（KPS）綜合評估患者生活質(zhì)量，記錄治療前后24 h內(nèi)2 組KPS 評分。治療后比治療前＞10 分為提高，治療前比治療后＞10 分為降低，治療后與治療前相比無變化為穩(wěn)定。

1.5.4 不良反應(yīng)觀察 觀察2 組患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，包括局部皮膚有無皮膚刺激、過敏反應(yīng)、頭暈頭痛、呼吸抑制、血壓下降等反應(yīng)及程度。

1.5.5 血清 IL-1β、IL-6、TNF-α 炎癥因子測定 于治療前24 h 內(nèi)及治療兩療程結(jié)束后采集患者空腹靜脈血，離心取血清，采用用酶聯(lián)免疫法（Elisa）檢測2組患者血清中白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用獨立t檢驗，用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛控制情況

2.1.1 2 組治療前后NRS 評分比較 見表 1。

表1 2 組治療前后 NRS 評分比較（，n =30） 分

表1 2 組治療前后 NRS 評分比較（，n =30） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.1.2 2 組疼痛緩解程度比較 見表 2。

表2 2 組疼痛緩解程度比較（n =30）

2.2 2 組鹽酸曲馬多使用劑量比較 見表 3。

表3 2 組鹽酸曲馬多使用劑量比較（，n =30）

表3 2 組鹽酸曲馬多使用劑量比較（，n =30）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

2.3 2 組治療前后 KPS 評分變化 見表 4。

表4 2 組治療前后KPS 評分變化（，n =30） 分

表4 2 組治療前后KPS 評分變化（，n =30） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.4 2 組不良反應(yīng)情況 經(jīng)治療后，2 組患者發(fā)生 9例惡心嘔吐（對照組 5 例，治療組 4 例），12 例便秘（對照組 7 例，治療組 5 例），1 例頭暈頭痛（對照組 1 例）。2 組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，上述不良反應(yīng)未經(jīng)處理，3～5 d 均自行消失，均未影響治療進行。組間差異經(jīng)χ2檢驗比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 2 組治療前后血清炎性因子水平比較 見表 5。

表5 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（，n =30） ng/L

表5 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（，n =30） ng/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3 討論

癌性疼痛是癌癥患者最常見、最難忍受的并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計，約有50%的癌癥患者伴有不同程度的癌痛，晚期癌癥患者則有70%以上以疼痛為主要癥狀[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對癌痛的治療方案以止痛藥物為主，輔以手術(shù)、放療及心理干預(yù)，以阿片類藥物為主的鎮(zhèn)痛藥雖獲得了一定臨床成效，但仍有相當(dāng)一部分中重度癌痛患者經(jīng)治療達不到理想預(yù)期[4]。鹽酸曲馬多緩釋片為臨床常用的阿片類止痛藥，能夠緩解中度至重度癌性疼痛，但隨劑量增加可能產(chǎn)生藥物耐受性及依賴性，導(dǎo)致頭暈、惡心等不良反應(yīng)[5]。中藥外敷能夠通過局部皮膚的吸收直接作用于患處，避免了內(nèi)服的吸收過程及消化道不良反應(yīng)，具有作用迅速，療效肯定，不良反應(yīng)少，患者易于接受的優(yōu)勢[6-8]。

中醫(yī)將癌性疼痛歸屬為“痛證”范疇，其病機概括為“不通則痛”“不榮則痛”。實證由于病邪侵襲，氣血運行不調(diào)，經(jīng)脈受阻，不通則痛；虛證由于氣血陰陽虧虛，臟腑經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，不榮則痛。中晚期癌癥患者更以虛實夾雜，寒熱錯雜為常見[9-10]。蟾龍鎮(zhèn)痛膏為我院腫瘤科臨床效驗方，方中以雄黃、制川烏、莪術(shù)、醋延胡索四藥為君藥，雄黃辛溫，有溫經(jīng)解毒止痛之效；川烏辛熱苦燥，善于驅(qū)寒溫經(jīng)止痛；莪術(shù)苦泄辛散溫通，可散瘀消癥止痛；延胡索性溫，味辛苦，能活血行氣止痛，四藥配伍，有溫經(jīng)散結(jié)、行氣止痛之效。蟾皮、芒硝、龍葵、半枝蓮解毒散結(jié)，利水消脹，祛瘀止痛，四者配伍，能活血化瘀、祛痰降濁，通絡(luò)止痛。輔以活血之乳香，散瘀之沒藥以活血祛瘀，消腫止痛。冰片、明礬性寒，能中和諸藥溫燥之性，冰片氣味辛香善走竄，亦可促進藥物透皮吸收。本方藥物組成寒熱并用，更能針對癌痛虛實夾雜，寒熱錯雜的病機。

現(xiàn)代研究表明[11-13]，促炎細胞因子能夠參與痛覺傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，對癌性疼痛的發(fā)生和維持起著重要作用。白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是炎性反應(yīng)過程中的重要介質(zhì)。IL-1β 能在脊髓水平參與疼覺的調(diào)節(jié)，其釋放可能是導(dǎo)致疼痛持續(xù)反復(fù)的原因之一[14-15]。TNF-α 能夠活化絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）途徑，促進病理性疼痛發(fā)生[16]。IL-6 能提高谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性電流，并向高級中樞提供傷害信息，從而引起疼痛[17-18]。

本研究結(jié)果可見，蟾龍鎮(zhèn)痛膏外用后患者NRS評分明顯降低，疼痛緩解率優(yōu)于對照組，口服鹽酸曲馬多緩釋片的維持劑量明顯降低，可見在常規(guī)阿片類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合蟾龍鎮(zhèn)痛膏外敷能進一步提高止痛效果，降低口服藥物的維持劑量。2 組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組KPS 評分較對照組明顯提高，說明蟾龍鎮(zhèn)痛膏聯(lián)合口服藥物對患者生存質(zhì)量的療效評價更佳，且安全性高。經(jīng)治療后，患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α 促炎性因子得到有效改善，提示蟾龍鎮(zhèn)痛膏能夠通過抑制機體炎性因子的釋放，從而減輕患者癥狀。

綜上所述，蟾龍鎮(zhèn)痛膏局部外敷聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片口服治療能夠有效改善機體炎癥因子水平，緩解中度癌痛患者癥狀，改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小，具有較高的臨床應(yīng)用價值。