張斌，李昇霖，張鵬，王藝格，韓濤，林曉強(qiáng)，景夢(mèng)園，鄧靚娜，周俊林*

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科，蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院病理科，甘肅 蘭州 730030；3.蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；*通信作者 周俊林 E-mail:lzuzjl601.163.com

顱內(nèi)血管外皮細(xì)胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）起源于腦膜間質(zhì)毛細(xì)血管Zimmerman細(xì)胞，約占顱內(nèi)腫瘤的1%[1]。根據(jù)2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)，孤立性纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤（solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma，SFT/HPC）劃分為3個(gè)等級(jí)，本研究?jī)H包括Ⅱ～Ⅲ級(jí)SFT/HPC，即過(guò)去診斷的HPC和間變型血管周細(xì)胞瘤（anaplastic hemangiopericytoma，AHPC）（下文統(tǒng)稱(chēng)HPC，使用Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)進(jìn)行區(qū)分）[2]。臨床通常采取外科手術(shù)全切治療，因其具有明顯的侵襲性，術(shù)后可能發(fā)生原位復(fù)發(fā)或顱外轉(zhuǎn)移，會(huì)大大降低患者的總生存率[3]。因此，早期預(yù)測(cè)HPC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素尤為重要。既往研究發(fā)現(xiàn)：HPC術(shù)后腫瘤的病理級(jí)別、手術(shù)方式、術(shù)后放療[4]與術(shù)后腫瘤進(jìn)展存在密切關(guān)系，但目前相關(guān)的腫瘤術(shù)后進(jìn)展預(yù)測(cè)因素僅能在術(shù)后獲得，通過(guò)術(shù)前MRI語(yǔ)義特征，即影像醫(yī)師對(duì)圖像主觀解釋的特征，可能對(duì)HPC臨床制定治療方案具有重要的實(shí)踐意義[5-6]。本研究擬利用HPC患者術(shù)前MRI構(gòu)建預(yù)測(cè)腫瘤術(shù)后進(jìn)展的Cox多因素模型，以確定HPC患者術(shù)前MRI與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的最相關(guān)特征。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2010年10月—2017年10月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院手術(shù)病理證實(shí)的42例顱內(nèi)血管外皮細(xì)胞瘤的術(shù)前MRI及臨床資料，并以影像學(xué)方法和電話方式連續(xù)隨訪，患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡定義為隨訪的終點(diǎn)事件；無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）定義為自腫瘤完全切除至腫瘤出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間；HPC術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移定義為腫瘤進(jìn)展，反之則為腫瘤無(wú)進(jìn)展。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有完整的術(shù)前MRI圖像；②初次手術(shù)達(dá)到腫瘤完全或次全切除（術(shù)后72 h內(nèi)頭顱MRI增強(qiáng)未見(jiàn)病灶區(qū)異常強(qiáng)化，或臨床手術(shù)記錄腫瘤切除程度達(dá)到Simpson I～Ⅲ級(jí)[7-8]）；③隨訪資料完整；④顱外轉(zhuǎn)移需有充足的影像資料或病理報(bào)告。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受放療；②顱內(nèi)HPC由穿刺病理確診；③缺乏隨訪資料；④術(shù)前MRI圖像不完整。最終納入37例Ⅱ～Ⅲ級(jí)HPC，其中WHO分級(jí)HPC Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)22例；腫瘤進(jìn)展組16例，包括11例復(fù)發(fā)不合并顱外轉(zhuǎn)移、1例僅顱外轉(zhuǎn)移、4例顱內(nèi)復(fù)發(fā)合并顱外轉(zhuǎn)移，腫瘤無(wú)進(jìn)展組21例。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2020A-070），免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，平掃序列包括軸位/矢狀位SE-T1WI（ITR 550 ms、TE 12 ms）、軸位FSE-T2WI（TR 2 200 ms、TE 90 ms），軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）T2WI（TR 9 000 ms、TE 110 ms、TI 2 371 ms），視野（FOV）320 mm×320 mm，矩陣256×256，軸位層厚5 mm，層間距1.5 mm，矢狀位層厚8 mm，層間距2 mm。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）采用SE-EPI序列加頻率選擇脂肪抑制技術(shù)，TR 4 000 ms，TE 100 ms，層厚9 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×192。在x、y、z軸3個(gè)方向上施加擴(kuò)散梯度（b值=0、1 000 s/mm2）。對(duì)比劑為Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3 ml/s，獲得軸位、矢狀位和冠狀位增強(qiáng)T1WI。所有患者在治療前行T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI及MRI增強(qiáng)掃描。

1.3 圖像分析與測(cè)量 由2名具有10年臨床診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師采用雙盲法在PACS系統(tǒng)上閱片，并獨(dú)立觀察和測(cè)量病灶數(shù)據(jù)。觀察特征包括腫瘤部位、形態(tài)、瘤卒中、壞死/囊變、腦水腫程度（FLAIR圖像上腫瘤邊緣腦水腫延伸＜1 cm為輕度，1～3 cm為中度，＞3 cm為重度）、強(qiáng)化方式、瘤-腦界面（腫瘤與腦組織之間存在明顯的腦脊液信號(hào)，且連續(xù)2個(gè)層面為瘤-腦界面清晰；反之則稱(chēng)為瘤-腦界面模糊）、靜脈竇侵犯、顱骨侵犯[9-10]。測(cè)量腫瘤的大小、體積、最大表觀擴(kuò)散系數(shù)（maximum apparent diffusion coefficient，ADCmax）、平均ADC值（average ADC，ADCmean）、最小ADC值（minimum ADC，ADCmin）、相對(duì)ADC值（relative ADC，rADC）。當(dāng)2名醫(yī)師對(duì)顱內(nèi)血管周細(xì)胞瘤MR語(yǔ)義特征判斷結(jié)果不一致時(shí)，討論后達(dá)成一致；定量參數(shù)取2名觀察者測(cè)量的平均值作為最終結(jié)果。

1.4 隨訪 采用定期磁共振或電話方式進(jìn)行隨訪。術(shù)后2年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次，2年后每12個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括病史采集，頭顱MRI、胸部CT、腹部B超或全身PET/CT。每次頭顱MRI檢查期間，若臨床癥狀可疑腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可提前進(jìn)行適當(dāng)部位的影像學(xué)檢查。隨訪時(shí)間截至2020年10月，研究的終點(diǎn)事件定為腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡。復(fù)發(fā)定義為MRI圖像上原術(shù)區(qū)位置腫瘤再現(xiàn)，或再次手術(shù)病理確認(rèn)HPC復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)移定義為在任何顱外部位存在影像和病理證實(shí)的≥2個(gè)病灶的HPC。隨訪時(shí)間8～120個(gè)月，平均（57±31）個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Qr）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kappa檢驗(yàn)對(duì)比2位觀察者之間的一致性。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計(jì)算生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存情況分析。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算各因素的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratios，HR），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入37例Ⅱ～Ⅲ級(jí)HPC，其中男17例，女20例，平均年齡（51±12）歲；WHO分級(jí)：HPC Ⅱ級(jí)15例（40.54%），Ⅲ級(jí)22例（59.46%）；腫瘤進(jìn)展組16例（43.24%），包括11例復(fù)發(fā)不合并顱外轉(zhuǎn)移、1例僅顱外轉(zhuǎn)移、4例顱內(nèi)復(fù)發(fā)合并顱外轉(zhuǎn)移，無(wú)進(jìn)展組21例（56.76%）；術(shù)后放射治療15例（40.54%），見(jiàn)表1。隨訪過(guò)程中，3例（8.11%）死亡。

腫瘤術(shù)后是否進(jìn)展的患者HPC病理分級(jí)和術(shù)后放療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 HPC術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期患者術(shù)前一般資料比較

2.2 影像特征分析 2位觀察者對(duì)于顱內(nèi)血管周細(xì)胞瘤影像特征（腫瘤基底、形態(tài)、瘤卒中）判斷具有較高的一致性（Kappa=0.887、1.000、0.995，P均＜0.01）。顱內(nèi)HPC呈均勻或不均勻T1WI等低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，ADC呈低信號(hào)，增強(qiáng)呈均質(zhì)或異質(zhì)性明顯強(qiáng)化。與術(shù)后腫瘤無(wú)進(jìn)展組比較，腫瘤進(jìn)展組中術(shù)前MRI表現(xiàn)為“寬基底”附著硬腦膜（P=0.002）、瘤-腦界面模糊（P=0.022）、顱骨侵犯（P=0.003）語(yǔ)義特征的比例高于非進(jìn)展組（圖1、2，表2）。

表2 HPC術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期的術(shù)前MRI征象及ADC值比較

圖1 女，38歲，額部Ⅲ級(jí)HPC。術(shù)前MRI示T1WI、T2WI腫瘤信號(hào)較為均勻，額骨骨松質(zhì)信號(hào)異常（A、B）；DWI與ADC圖像顯示腫瘤明顯擴(kuò)散受限（C、D）；增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化，腫瘤侵犯顱骨并穿透骨板（箭，E）；術(shù)后8個(gè)月復(fù)查頭部MRI發(fā)現(xiàn)右側(cè)額部類(lèi)圓形占位，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化（F）；術(shù)后12個(gè)月，胸部CT平掃可見(jiàn)雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)（箭），綜合考慮腫瘤原位復(fù)發(fā)并雙肺轉(zhuǎn)移（G）；病理鏡下見(jiàn)大量異型細(xì)胞（HE，×100，H）

圖2 女，48 歲，右側(cè)頂部分葉狀I(lǐng)II 級(jí)HPC。MRI 示腫瘤T1WI、T2WI 信號(hào)較均勻（A、B）；FLAIR 示瘤-腦界面顯示不清，瘤周大片腦組織水腫形成（C）；增強(qiáng)掃描示腫瘤均勻明顯強(qiáng)化，并呈寬基底附著于硬腦膜（箭，D）；術(shù)后72 h 增強(qiáng)MRI 示矢狀竇旁結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化病灶（箭，E）；術(shù)后12 個(gè)月腹部增強(qiáng)CT 示肝內(nèi)多發(fā)占位，動(dòng)脈起明顯不均勻強(qiáng)化（箭，F(xiàn)）；肝臟穿刺病理結(jié)果證實(shí)顱內(nèi)HPC 肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移（HE，×200，G）

與HPC Ⅲ級(jí)比較，HPC Ⅱ級(jí)窄基底附著硬腦膜比例較高，ADC值較高（P均＜0.05），而其他常規(guī)MR語(yǔ)義特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 HPC不同分級(jí)MRI征象及ADC值比較

2.3 Cox模型多因素分析 單因素生存分析發(fā)現(xiàn)腫瘤分級(jí)（P=0.024）、腫瘤寬基底（P=0.009）、瘤-腦界面模糊（P=0.008）、顱骨侵犯（P=0.002）、術(shù)后無(wú)放療（P=0.006）為HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展的相關(guān)因素（表4，圖3）。

圖3 腫瘤分級(jí)（A）、腫瘤基底附著（B）、瘤-腦界面（C）、顱骨侵犯（D）和術(shù)后放療（E）的Kaplan-Meier生存分析曲線

表4 Kaplan-Meier單因素生存分析HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展的相關(guān)因素

將上述因素納入Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)：腫瘤分級(jí)、顱骨侵犯、術(shù)后無(wú)放療是HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，見(jiàn)表5。

表5 COX多因素生存分析HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討論

HPC具有一些獨(dú)特的影像表現(xiàn)和臨床特征，如血供豐富、壞死/囊變、侵襲性生長(zhǎng)、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和顱外轉(zhuǎn)移[11]，其中以HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展廣受臨床關(guān)注，因?yàn)檫@會(huì)大大降低患者的總生存期[12]，因此術(shù)前預(yù)測(cè)顱內(nèi)HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素，可以為患者制定個(gè)性化術(shù)前治療方案提供重要的理論依據(jù)。本研究基于HPC術(shù)前MRI獲得的腫瘤影像學(xué)和臨床特征所構(gòu)建的多因素回歸模型發(fā)現(xiàn)：HPC病理分級(jí)、術(shù)后無(wú)放療和腫瘤顱骨侵犯是HPC術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除上述因素外，單因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤寬基底、瘤-腦界面模糊也是HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展的影響因素。

3.1 術(shù)前MRI語(yǔ)義特征與HPC術(shù)后進(jìn)展的聯(lián)系 本研究中，顱內(nèi)HPC與硬腦膜寬基底附著是術(shù)后腫瘤進(jìn)展的相關(guān)因素，可能與腫瘤沿硬腦膜浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，粘連廣泛的硬腦膜，甚至包繞靜脈竇，從而阻礙手術(shù)徹底切除腫瘤浸潤(rùn)的組織結(jié)構(gòu)有關(guān)[13]，HPC影像表現(xiàn)為廣泛的硬腦膜附著，AHPC少見(jiàn)腦膜尾征，這種影像學(xué)的差異本質(zhì)可能與腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)有關(guān)[14]。因此，本研究推測(cè)寬基底附著于硬腦膜可能是HPC惡性潛能的一種影像學(xué)特征，而將腫瘤分級(jí)納入多因素回歸分析時(shí)，腫瘤寬基底附著硬腦膜對(duì)于PFS的影響消失，間接提示腫瘤分級(jí)與寬基底的影像學(xué)特征存在共線性。此外，通過(guò)回顧HPC的術(shù)中記錄和病理報(bào)告，發(fā)現(xiàn)HPC出現(xiàn)腦組織侵犯的MRI表現(xiàn)為瘤-腦界面模糊，腫瘤包膜不連續(xù)等影像學(xué)特征，單因素分析瘤-腦界面模糊對(duì)于PFS亦存在一定的影響，在惡性腦膜瘤中瘤-腦界面模糊提示可能存在腫瘤的腦侵犯[15-16]，對(duì)于臨床術(shù)者至關(guān)重要，因?yàn)檫@將增加手術(shù)切除腫瘤的難度，甚至為了保護(hù)功能區(qū)的腦組織而采取次全切腫瘤的手術(shù)方式，因此，術(shù)前MRI提示HPC出現(xiàn)瘤-腦界面模糊時(shí)，臨床術(shù)者應(yīng)考慮優(yōu)化手術(shù)方案，且術(shù)后可局部放療并密切隨訪，以預(yù)防腫瘤術(shù)后進(jìn)展。

與既往研究結(jié)果不同[17]，本研究未發(fā)現(xiàn)HPC大小、體積和部位對(duì)于PFS存在顯著影響，推測(cè)可能與納入樣本量較少和手術(shù)切除的難度相關(guān)，本研究中顱底HPC 9例，其中6例術(shù)后進(jìn)展，可見(jiàn)單論顱底HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展比率依然很高，與顱底腫瘤手術(shù)難度較大相關(guān)。由于HPC屬于顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)外的腫瘤，腫瘤的大小并不能代表HPC的分級(jí)，同時(shí)腫瘤未浸潤(rùn)周?chē)M織結(jié)構(gòu)，亦不影響手術(shù)切除的難度。此外，本研究還探討腫瘤的形態(tài)、腦水腫的程度、強(qiáng)化方式以及ADC值等MRI定量特征，但這些特征均無(wú)顯著差異，推測(cè)現(xiàn)有的MRI定量參數(shù)（如ADC值）未體現(xiàn)出預(yù)測(cè)價(jià)值的原因可能是Ⅱ、Ⅲ級(jí)HPC均可能在術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也可以無(wú)進(jìn)展存活，即使在進(jìn)展與無(wú)進(jìn)展腫瘤分級(jí)上存在一定的差異，但這種微弱的分級(jí)差異無(wú)法在生存分析時(shí)體現(xiàn)出來(lái)，因此，該領(lǐng)域仍需要進(jìn)一步探索更有價(jià)值的定量MRI指標(biāo)，以預(yù)測(cè)HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展。

3.2 多因素回歸分析HPC術(shù)后進(jìn)展 運(yùn)用術(shù)前MRI特征和臨床信息整合形成的多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)：HPC顱骨侵犯、腫瘤高分級(jí)和術(shù)后無(wú)放療是術(shù)后腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。顱骨侵犯定義為HPC所致顱骨骨質(zhì)增生、破壞及骨髓腔內(nèi)軟組織腫塊形成[7]，其原因與腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)有關(guān)，本研究中6例（85.71%）顱骨侵犯出現(xiàn)術(shù)后腫瘤進(jìn)展，如先前腦膜瘤的相關(guān)研究，顱骨侵犯亦是腦膜瘤術(shù)后腫瘤進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因子[8]，無(wú)論惡性腦膜瘤還是HPC，顱骨侵犯提示腫瘤增殖旺盛，則腫瘤周?chē)Y(jié)構(gòu)的術(shù)中清理尤為重要，然而腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)在術(shù)中無(wú)法用肉眼評(píng)估，因此術(shù)前MRI提示HPC存在顱骨侵犯時(shí)，應(yīng)特別注意術(shù)中顱骨和硬腦膜的處理，從而預(yù)防術(shù)后腫瘤進(jìn)展。其次，術(shù)后放療是HPC術(shù)后PFS的保護(hù)因素，與既往研究一致，無(wú)論腫瘤采取何種手術(shù)方式亦或是腫瘤級(jí)別高低，術(shù)后放療均有益于延長(zhǎng)患者PFS的時(shí)間[18]，HPC的浸潤(rùn)生長(zhǎng)與腦膜瘤不同，HPC血供豐富，其脈管內(nèi)、瘤周硬腦膜、腦組織或顱骨髓腔內(nèi)浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[19-20]，通過(guò)放療可輔助手術(shù)更好地預(yù)防腫瘤術(shù)后進(jìn)展。但術(shù)后放療對(duì)于總生存期的影響尚存在爭(zhēng)議[21]，本研究認(rèn)為放療確實(shí)可降低術(shù)后腫瘤的原位復(fù)發(fā)比率，當(dāng)然，還需要更大樣本研究進(jìn)行探討。最后，腫瘤分級(jí)也是HPC術(shù)后腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，本研究中Ⅲ級(jí)HPC共13例術(shù)后腫瘤進(jìn)展，由于Ⅲ級(jí)HPC增殖指數(shù)≥10%，瘤周組織結(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)增大了術(shù)中處理的難度，因此，對(duì)于Ⅲ級(jí)HPC需要臨床綜合處理，如盡可能的術(shù)中腫瘤全切和早期局部輔助放療的治療方案[22]，基于術(shù)前MRI腫瘤特征的預(yù)測(cè)因素可以更好地輔助臨床優(yōu)化手術(shù)方案、制定術(shù)后放療計(jì)劃以及規(guī)范隨訪流程，從而延長(zhǎng)患者PFS時(shí)間。

本研究的局限性：本研究是單中心小樣本量研究，術(shù)前MRI腫瘤特征的提取可能存在局限，缺乏MRI定量參數(shù)的預(yù)測(cè)，嘗試已有的MRI定量參數(shù)（如腫瘤體積、ADC值）發(fā)現(xiàn)并不影響HPC患者PFS時(shí)間。

總之，本研究使用HPC患者術(shù)前MRI構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型中，腫瘤腦組織侵犯、顱骨侵犯、寬基底附著硬腦膜、腫瘤級(jí)別和術(shù)后放療是影響HPC術(shù)后PFS的預(yù)測(cè)因子，對(duì)于臨床術(shù)前治療方案的制定、術(shù)中切除范圍的確定以及術(shù)后隨訪計(jì)劃的實(shí)施均具有重要意義。