郭楠楠 張彭 謝洋

摘要 特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）屬于呼吸系統(tǒng)難治性疾病之一，西醫(yī)治法療效欠佳且有一定不良反應(yīng)。IPF歸屬于中醫(yī)“肺痹”“肺痿”等范疇，在其發(fā)展過程中，“瘀血”貫穿始終。中醫(yī)藥治療IPF具有一定療效，活血化瘀法是中醫(yī)特色治法之一，在IPF的治療中占有重要地位。通過系統(tǒng)文獻(xiàn)評價(jià)，系統(tǒng)分析活血化瘀法治療IPF的有效性及其作用機(jī)制，為科學(xué)、規(guī)范開展IPF相關(guān)研究及臨床治療提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 特發(fā)性肺纖維化;活血化瘀法;理論內(nèi)涵;臨床研究;實(shí)驗(yàn)研究

Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） is one of the refractory diseases of respiratory system diseases.Western therapy is less effective and has some side effects.Traditional Chinese medicine （TCM） has certain curative effect on IPF.IPF belongs to the category of “l(fā)ung arthralgia and lung flaccidity” in TCM.In its development，“blood stasis” runs through it.TCM has a certain effect on IPF.The method of promoting blood circulation and removing blood stasis is one of the characteristic therapies of TCM and plays an important role in the treatment of IPF.Through systematic literature evaluation，this paper systematically analyzes the effectiveness and mechanism of activating blood and removing blood stasis in treating IPF，providing theoretical basis for scientific and standardized IPF related research and clinical treatment.

Keywords Idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）; Promoting blood circulation and removing blood stasis; Theoretical connotation; Clinical research; Experimental study

中圖分類號：R563.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.014

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）病變在肺，是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎，主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽，伴限制性通氣障礙和換氣障礙，預(yù)后差，最終可因呼吸衰竭而死亡[1-2]。IPF致殘、致死率高，中位生存期僅為2～4年，嚴(yán)重危害人類健康[2-3]。歐洲和北美地區(qū)發(fā)病率為2.8/10萬～9.3/10萬，且發(fā)病率、死亡率逐年升高[4]。

IPF的西醫(yī)治療藥物主要是吡非尼酮、尼達(dá)尼布、抗酸藥物、N-乙酰半胱氨酸，不良反應(yīng)多且部分患者癥狀改善不明顯[1]。因此，中醫(yī)治療日益受到重視，能夠改善IPF患者生命質(zhì)量，提高患者的6分鐘步行距離及肺功能，且相對安全，不良反應(yīng)小[5-8]。我們通過檢索中英文期刊數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)特色治法中的活血化瘀法對IPF患者有較好療效。因此，我們對IPF活血化瘀法的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行梳理，為科學(xué)、規(guī)范開展相關(guān)研究及臨床治療提供依據(jù)。

1 活血化瘀法治療IPF的理論內(nèi)涵

《素問·五藏生成》講：“諸氣者，皆屬于肺?！狈沃骱粑畾夂鸵簧碇畾狻！端貑枴そ?jīng)脈別論》有云：“肺朝百脈?！奔慈淼难憾纪ㄟ^百脈匯聚于肺，實(shí)質(zhì)就是肺助心行血并將富含清氣的血液輸布全身。氣為血之帥，氣能載血，有形之血依賴于無形之氣的推動(dòng)。肺主一身之氣，調(diào)節(jié)著全身氣機(jī)，所以，血液的運(yùn)行，亦有賴于肺氣的敷布和調(diào)節(jié)。氣行則血行，氣滯則血凝。在病理情況下，肺氣虛弱或壅滯均會(huì)導(dǎo)致血瘀證的發(fā)生，肺的宣發(fā)肅降失司釀生痰濁，瘀積于血脈而成血瘀;肺氣虛則推動(dòng)血液無力，陰虛則無法濡潤血脈，也可導(dǎo)致血瘀產(chǎn)生[9]。唐容川“瘀血乘肺，咳逆喘促”的論述，也說明了瘀血是本病的病機(jī)。《證治準(zhǔn)繩》曰：“勞傷血?dú)?，腠理虛而風(fēng)邪乘之，內(nèi)盛于肺也……久久不瘥，已成肺痿也?！本貌∪虢j(luò)，本病因其起病隱匿，病程日久纏綿難愈，可導(dǎo)致氣虛或津虧，而致血瘀的產(chǎn)生。

2 活血化瘀法治療IPF的臨床研究

IPF病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床缺乏有效的治療手段。中醫(yī)在辨治本病中具有一定優(yōu)勢，隨著活血化瘀法治療IPF研究的不斷深入，IPF患者的臨床療效及生命質(zhì)量有所提高。

2.1 中藥復(fù)方 宋遠(yuǎn)瑛[10]將IPF患者分為口服血府逐瘀湯觀察組48例和口服潑尼松對照組48例，經(jīng)治療，血府逐瘀湯組能更顯著降低患者圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分，提高患者生命質(zhì)量，優(yōu)于潑尼松組。候從嶺等[11]用培元活血方+基礎(chǔ)觀察組與口服潑尼松+基礎(chǔ)觀察組比較，觀察IPF患者治療前后證候積分、肺功能、動(dòng)脈血氧分壓等情況，結(jié)果證明培元活血方+基礎(chǔ)觀察組可更好地改善IPF患者的臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展，提高生命質(zhì)量。吳之煌和張曉霞[12]用補(bǔ)肺活血湯聯(lián)合潑尼松治療IPF，觀察臨床總療效、肺功能指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)獾确矫?，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于單用潑尼松組，說明補(bǔ)肺活血湯治療IPF有較好療效，且比單用潑尼松治療安全、不良反應(yīng)少。

2.2 中藥單體靜脈點(diǎn)注 分別將86例IPF患者分為觀察組（丹參川芎嗪靜脈點(diǎn)注治療）和對照組（單用潑尼松治療），結(jié)果顯示觀察組有效率為91.1%，對照組有效率63.3%，證明了丹參川芎嗪靜脈點(diǎn)注治療IPF有效;并通過對受試者長期觀察18個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)觀察組患者病情更加穩(wěn)定、急性加重次數(shù)減少、病死率少于對照組[13]。

2.3 針灸治療 針刺和艾灸是中醫(yī)傳統(tǒng)療法，簡便易行、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)少，近年來針灸在治療IPF方面也取得了一些成果。針灸有疏通經(jīng)絡(luò)、溫通之效，可加速血液運(yùn)行，具有活血化瘀的治療作用。李戎等[14]將IPF患者分為刺血與艾灸加糖皮質(zhì)激素觀察組，和單用糖皮質(zhì)激素的對照組，2組比較觀察組可更明顯改善IPF患者的肺功能，療效優(yōu)于對照組，說明針灸結(jié)合可提高糖皮質(zhì)激素對IPF患者的臨床療效，二者有協(xié)同效果。

3 活血化瘀法治療IPF的實(shí)驗(yàn)研究

目前IPF的發(fā)病機(jī)制沒有明確定論，相關(guān)研究表明IPF是由于肺組織受損后，其修復(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制失控，導(dǎo)致肺組織修復(fù)失常、周圍血管新生重構(gòu)異常引起了相關(guān)癥狀，其中炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及一系列細(xì)胞因子及其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等均參與了此病變過程，最終導(dǎo)致了IPF[15]。

3.1 中藥單體 1）丹參：丹參是常見的活血化瘀中藥，可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β信號激活的肌成纖維細(xì)胞分化和α-SMA的表達(dá)而減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[7]。丹參酮ⅡA是丹參提取物之一，賀環(huán)宇[16]通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了丹參酮ⅡA可以抑制肺纖維化大鼠的轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）和致纖維化關(guān)鍵性因子Smad2/3信號通路，從而抑制IPF的病情發(fā)展。田淑霞等[17]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了丹參酮對博萊霉素所致的大鼠肺纖維化有治療作用，可明顯減輕大鼠肺泡炎和肺纖維化的程度。其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)細(xì)胞的浸潤活化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及調(diào)控尿激酶型纖溶酶原激活物（UPA）及其抑制物（PAI-1）之間的平衡有關(guān)。2）當(dāng)歸：當(dāng)歸是補(bǔ)血活血藥，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗血小板聚集、促進(jìn)血漿纖維蛋白溶解、增加血流量、改善微循環(huán)等作用。郭廣松和汪虹[18]在研究中用博來霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化來制作模型，并注射25%當(dāng)歸注射液予以治療并觀察，發(fā)現(xiàn)大鼠肺泡炎和肺纖維化程度可明顯減輕，其治療機(jī)制為當(dāng)歸可降低纖維化肺組織中結(jié)締組織生長因子（CTGF）mRNA水平，從而抑制成纖維細(xì)胞的增殖和分化，達(dá)到減輕肺纖維化程度的效果。3）川芎：川芎嗪具有抗氧化作用，可減輕氧化損傷、減少細(xì)胞因子的分泌，使纖維化細(xì)胞因子TGF-β1表達(dá)下降，抑制了纖維細(xì)胞的分裂、增殖[19]。注射川芎嗪注射液對肺纖維化大鼠予以治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯減輕肺泡炎和肺纖維化程度。上述實(shí)驗(yàn)研究都為活血化瘀類中藥治療IPF提供了依據(jù)。

3.2 中藥復(fù)方 翟華強(qiáng)等[20]研究發(fā)現(xiàn)益氣活血方能減慢IPF病變進(jìn)程。龔婕寧等[21]用養(yǎng)肺活血湯對博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠進(jìn)行治療，觀察到養(yǎng)肺活血湯可降低大鼠的血液黏稠度，抑制其體內(nèi)、外血小板的聚集，減緩大鼠肺纖維化的病變發(fā)展。徐杰和劉興奎[22]用血府逐瘀湯對平陽霉素誘發(fā)的小鼠肺纖維化進(jìn)行灌注治療，并測定小鼠飛羥脯胺酸含量及觀察其病變肺組織形態(tài)，結(jié)果顯示：相較于潑尼松組，用血府逐瘀湯組的小鼠纖維化灶病變最少，炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原纖維明顯比潑尼松組降低，說明血府逐瘀湯對小鼠肺纖維化有防治作用且療效優(yōu)于潑尼松。潘怡等[23]給肺纖維化小鼠給予補(bǔ)陽還五湯治療，發(fā)現(xiàn)小鼠肺纖維化程度有所改善。這些都證實(shí)了活血化瘀方藥對IPF有治療作用。

3.3 針灸法 李戎等[24]研究發(fā)現(xiàn)艾灸“肺俞”“膏肓”穴與潑尼松治療均能顯著抑制肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1mRNA表達(dá)，肺泡炎及肺纖維化程度均明顯減輕，且艾灸組不良反應(yīng)少。李戎等[25]研究灸藥結(jié)合（灸藥結(jié)合組采用在患者“膏肓俞”和“肺俞穴”滴加“化纖方”藥液再加以艾灸的方法）治療法在一定程度上能有效抑制大鼠肺纖維化的形成和進(jìn)展，與激素治療比較具有無不良反應(yīng)之優(yōu)勢。周蜜娟[26]用博萊霉素A5制作大鼠肺纖維化模型，艾灸雙側(cè)“肺俞”“膏肓俞”，同時(shí)毫針點(diǎn)刺放血“少商”“商陽”穴（單側(cè)，左右交替），結(jié)果顯示艾灸聯(lián)合刺血組大鼠肺纖維化程度明顯減輕，其機(jī)制可能是通過抑制TGF-βmRNA的過度表達(dá)，降低TGF-β蛋白表達(dá)量，從而發(fā)揮抑制肺纖維化的作用。

4 思考與展望

4.1 加強(qiáng)IPF臨床研究的規(guī)范性、合理性 活血化瘀法治療IPF臨床研究較少，樣本量小，尚缺乏高水平的循證臨床證據(jù)支撐。研究中多用活血化瘀方藥與潑尼松治療IPF進(jìn)行比較，對照措施選擇單一、局限;結(jié)局指標(biāo)多為證候積分、生命質(zhì)量等主觀指標(biāo)，缺乏客觀指標(biāo)。建議開展不同類型活血化瘀類藥物與IPF常用西藥進(jìn)行陽性對照臨床研究，比較其優(yōu)缺點(diǎn)，借鑒網(wǎng)狀Meta分析等方法，篩選有效、不良反應(yīng)最小的中醫(yī)方藥。針灸治療IPF研究少，目前研究多以針灸聯(lián)合藥物治療與單獨(dú)藥物治療比較為主，建議開展單獨(dú)針灸治療與相關(guān)藥物比較的研究，以明確針灸對IPF治療的有效性和安全性。此外，需要通過大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究驗(yàn)證，為臨床IPF治療提供更多有效安全的治療方案/方法。

4.2 建立統(tǒng)一規(guī)范的證侯診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前對于IPF血瘀證的證侯診斷缺乏統(tǒng)一、客觀的標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠臨床經(jīng)驗(yàn)或者專家共識(shí)，具有一定的主觀性，影響IPF中醫(yī)規(guī)范診療及特色優(yōu)勢的發(fā)揮。建議基于病證結(jié)合模式，結(jié)合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，借鑒彌漫性間質(zhì)性肺疾病的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，研制IPF中醫(yī)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]。此外，進(jìn)一步明確活血化瘀方藥治療IPF的整體、組織、細(xì)胞及分子的機(jī)制，為IPF中醫(yī)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)的客觀化提供科學(xué)依據(jù)。

4.3 提高IPF療效評價(jià)工具研制的規(guī)范性、適用性 病證結(jié)合是目前中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床采用的主要診療模式，以獲得臨床療效最大化為目標(biāo)，充分體現(xiàn)了中醫(yī)、西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)的特點(diǎn)[28]。因此在前期構(gòu)建病證結(jié)合IPF患者報(bào)告結(jié)局量表（IPF-PRO）概念框架的基礎(chǔ)上，通過規(guī)范量表研制過程，明確研究對象及目的、概念的定義及分解，形成條目池，確定條目生物形式及回答選項(xiàng)，指標(biāo)分析及篩選，預(yù)調(diào)查及量表考評、修改完善;并運(yùn)用經(jīng)典測量理論、概化理論、項(xiàng)目反應(yīng)理論等方法，提升量表?xiàng)l目的信度、效度與反應(yīng)度，制定能夠反映中醫(yī)療效優(yōu)勢的IPF療效測評工具，為評估IPF患者病情、生命質(zhì)量變化及療效提供依據(jù)[29]。

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（2020-09-02收稿 責(zé)任編輯：楊燕）