高雪，亓春玲，劉美榮，蔡瑞敏，馮強(qiáng)（泰安市中心醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，山東泰安 271000）

低凝血酶原血癥－狼瘡抗凝物綜合征（hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome，HLAS）是一種特殊罕見的病癥，主要見于兒童，表現(xiàn)為狼瘡抗凝物（LA）陽性的患兒體內(nèi)具有非中和性的抗凝血酶原抗體（antiprothrombin，aPT），該抗體與凝血酶原（prothrombin，F(xiàn)Ⅱ）結(jié)合后被清除，進(jìn)而引起低凝血酶原血癥。LA 常見于SLE 患者，LA 可通過激活血小板聚集、干擾血栓調(diào)節(jié)蛋白功能、阻礙蛋白C對凝血因子Ⅴ及凝血因子Ⅷ的滅活、抑制纖溶酶活性等引起血栓，而出血情況罕見。我們發(fā)現(xiàn)1 例兒童HLAS 病例，因反復(fù)鼻衄于我院就診，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患兒，女，13 歲，既往有“SLE”病史，于外院間斷治療，具體治療措施不詳；2019 年曾有“月經(jīng)過多”，2020 年9 月18日因“鼻出血，量較大，難自止”入我院就診治療。體溫36 ℃，心率100 次／分鐘，呼吸20 次／分鐘，一般情況尚可，貧血貌，表情疲憊，神志清醒，全身淺表淋巴結(jié)未見明顯腫大，口唇蒼白，腹軟，肝脾不大，關(guān)節(jié)無紅腫。WBC 3.69×109／L；RBC 2.80×1012／L；Hb 69 g／L；PLT 36×109／L。凝血酶原時(shí)間（PT）18.80 s（參考區(qū)間10～14 s），凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.57（參考區(qū)間0.8～1.2）；活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）71.20 s（參考區(qū)間22.0～38.0 s）；纖維蛋白原（Fib）2.40 g／L（參考區(qū)間2.0～4.0 g／L）；凝血酶時(shí)間（TT）17.5 s（參考區(qū)間14.0～21.0 s）；D-dimer 0.37 mg／L DDU（參考區(qū)間0～1 mg／L DDU）。

入院后，根據(jù)患兒實(shí)驗(yàn)室LA、混合血漿糾正實(shí)驗(yàn)及凝血因子檢查結(jié)果，考慮符合HLAS 診斷。于9 月18 日給予維生素K1 10 mg肌肉注射，酚磺乙胺注射液0.5 mg靜脈點(diǎn)滴；9月19日至20日，輸注新鮮血小板1 個(gè)治療量，新鮮冰凍血漿200 mL，懸浮RBC 2 U，輸注過程生命體征平穩(wěn)，無不良反應(yīng)；9 月21 日患兒再次出現(xiàn)鼻出血，量較大，請耳鼻喉科會(huì)診，行鼻腔填塞術(shù)（油紗），可止血；同時(shí)給予新鮮冰凍血漿300 mL并甲強(qiáng)龍1 g沖擊治療；23日再次給予維生素K1 10 mg肌肉注射1次，后加用醋酸潑尼松片25 mg／次（3次／日）口服治療至25日，鼻腔未再出血，復(fù)查血常規(guī)，WBC 7.53×109／L；RBC 3.30×1012／L；Hb 85 g／L，PLT 84×109／L；凝血常規(guī)，PT 15.40 s，INR 1.28；APTT 41.30 s；Fib 2.00 g／L；TT 20.00 s；D-dimer 0.41 mg／L DDU，各項(xiàng)檢測指標(biāo)及體征好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)予出院。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1 混合血漿糾正實(shí)驗(yàn) 見表1。

表1 混合血漿糾正實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2 凝血因子全套檢查 見表2。

表2 凝血因子活性檢測結(jié)果

2.3 其他自身抗體及凝血因子抑制物檢查 抗心磷脂抗體（ACA）：141.3 RU／mL；抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（β2GPⅠ）-IgM：83.4 RU／mL，抗β2GP Ⅰ-IgG：84.5 RU／mL；DRVVT 篩 查129.5 s，DRVVT確診62.9 s，DRVVT比值：2.06；FⅡ抑制物：0 BU／mL；FⅧ抑制物：0 BU／mL。

3 討論

1960 年，Rapaport 等［1］發(fā)現(xiàn)1 例SLE 伴出血的兒童患者，被認(rèn)為是關(guān)于的HLAS的首次報(bào)道。HLAS綜合征女性發(fā)病率稍高，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為APTT和PT延長，凝血酶原活性降低，血液中可檢出LA、aPT、抗磷脂酰絲氨酸－凝血酶原復(fù)合物抗體（aPS／PT）等循環(huán)抗凝物。aPT 包含2 種亞型：一種對凝血酶原反應(yīng)性較高；而另一種對凝血酶原反應(yīng)性較低［2］。aPT不能直接使凝血酶原失去活性，在體內(nèi)與其結(jié)合成復(fù)合物后，由肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，因兒童內(nèi)皮系統(tǒng)清除復(fù)合物速度較快，故HLAS兒童多見［3］。HLAS的實(shí)驗(yàn)室診斷基于3 個(gè)基本指標(biāo)，即LA 陽性、凝血酶原活性降低、凝血酶原抑制物陰性［4］。

HLAS患兒通常以出血為首發(fā)表現(xiàn)，其中皮膚出血和鼻出血多見，其次是牙齦出血［5］；HLAS 凝血酶原活性多數(shù)在40%以下［6］；當(dāng)凝血酶原活性小于10%時(shí)，可引起消化道或顱內(nèi)出血［7］。出血原因除低凝血酶原血癥以外，局部血管炎癥及合并血小板減少也是其中因素。HLAS 的潛在病因包括自身免疫病、感染、腫瘤等，兒童HLAS最常見的病因是感染性疾病，其次是自身免疫病，大約10%的病例未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性疾?。?］。

本例患兒既往“SLE”病史多年，此次因反復(fù)鼻出血就診治療。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，LA陽性，APTT、PT延長，凝血酶原活性降低，其他凝血因子活性正常，且凝血酶原因子抑制物陰性，結(jié)合患兒“既往月經(jīng)過多”及“鼻出血”表現(xiàn)，符合HLAS的診斷。另外，該患兒合并PLT 減少，與他人報(bào)道HLAS綜合征成人患者有所不同［9］，考慮與患兒體內(nèi)血小板被激活并消耗有關(guān)。初期給予止血、肌注維生素K1、輸注血小板及血漿治療，效果并不理想，加用激素治療后，臨床體征及檢測指標(biāo)趨于好轉(zhuǎn)，鼻腔未再出血，準(zhǔn)予出院。實(shí)驗(yàn)檢測發(fā)現(xiàn)，APTT路徑的凝血因子（FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ）有稀釋現(xiàn)象，即原倍時(shí)偏低的結(jié)果，將血漿1 ∶16稀釋后再檢測活性恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象源于LA對APTT實(shí)驗(yàn)的干擾，尤其值得實(shí)驗(yàn)室注意，否則容易出具錯(cuò)誤的檢驗(yàn)報(bào)告，給臨床診療帶來誤導(dǎo)。混合血漿糾正實(shí)驗(yàn)參照“羅斯納指數(shù)”（Rosner Index，RI）［10］進(jìn)行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PT 糾正，APTT 未糾正；并且混合血漿糾正實(shí)驗(yàn)的APTT、DRVVT比值比患者本身的APTT和DRVVT 比值還要高，該現(xiàn)象稱為“狼瘡抗凝物輔因子現(xiàn)象”，即凝血酶原不僅具有凝血作用，在某些條件下也會(huì)進(jìn)一步激活并增強(qiáng)aPT、aPS／PT 等循環(huán)抗凝物的抗凝作用［11］，也有認(rèn)為該現(xiàn)象和患者體內(nèi)抗β2-GPI抗體有關(guān)［12］。

感染造成的HLAS，多具有自限性，預(yù)后較好，對癥治療即可；而自身免疫病相關(guān)的HLAS病情則容易反復(fù)，遷延難愈，需另給予免疫抑制劑、激素或免疫球蛋白治療。本案例的治療過程，亦顯示了激素在治療過程中的重要作用。另外，LA患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，對有輸注血漿治療要求的HLAS的患者，應(yīng)防止血栓形成。