黃 輝，鄧 莉，賈立平，朱汝南

(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院1.感染科，2.病毒研究室，北京 100021)

皮疹是兒科最常見的癥狀之一，感染性皮疹常見的相關病原體包括腸道病毒(enterovirus，EV)、麻疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、風疹病毒和A組溶血性鏈球菌。手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是腸病毒感染引起的兒科最常見的急性出疹性疾病之一[1]，可能引起手足口病的病原體包括腸道病毒71型(enterovirus 71，EVA-71)[2]、柯薩奇病毒A組16型(coxsackievirus A16，CV-A16)、柯薩奇病毒A組4型(coxsackievirus A4，CV-A4)[3]、A組6型(coxsackievirus A6，CV-A6)[4]、A組10型(coxsackievirus A10，CV-A10)[5]等等。典型手足口病表現(xiàn)為手、足及臀部的斑丘疹和/或水皰，并伴有口腔皰疹[6]，而不典型手足口病皮疹形態(tài)及部位較為多樣化，在臨床上難與其他病毒性皮疹相鑒別[7-8]，提高非典型手足口病臨床診斷的準確性有助于患兒的早診斷、早隔離、早治療，從而達到防控手足口病暴發(fā)的目的。本研究回顧性分析了2012年1月至2017年12月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院感染科就診的1 435例3歲以下急性出疹性疾病患兒的臨床資料，分析臨床特征與診斷的關系，建立3歲以下兒童手足口病臨床診斷評分系統(tǒng)并進行評價，提高臨床診斷效率。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2013年1月至2017年12月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院感染科就診的1 435例急性出疹性疾病患兒的臨床資料。納入標準：①急性出疹表現(xiàn)；②病程≤3天；③年齡≤3歲；④完成呼吸道標本腸道病毒核酸檢測。排除標準為明確診斷為麻疹、風疹或水痘患者。該研究方案通過了首都兒科研究所倫理委員會的審查和批準(SHERLL2019012)。所有研究對象的監(jiān)護人均知情同意自愿參與研究。根據(jù)腸道病毒核酸檢測結果，HFMD組1 094例(其中EVA-71陽性215例，CV-A16陽性283例，非EVA-71非CV-A16陽性596例)，非HFMD組341例。

1.2研究方法

1.2.1采集臨床資料

全部患兒臨床資料均由接受過規(guī)范化培訓的臨床醫(yī)生填寫完成，采用統(tǒng)一設計的急性出疹性疾病觀察表，完整記錄患者年齡、性別、發(fā)病日期、接觸史、發(fā)熱持續(xù)時間、皮疹分布和密度等信息。其中皮疹分布情況按解剖結構將口腔分為硬腭、軟腭、舌、頰粘膜、唇粘膜及牙齦，將軀體分為面部、前胸、后背、臀部、上肢、下肢、手掌、手背、手指、足背、足底及足趾，計算各部位皮疹/皰疹/潰瘍的數(shù)量。皮疹數(shù)量標準劃分：口腔皰疹/潰瘍數(shù)量在1～3個判定為“少”，4個及以上判定為“多”，軀體部位皮疹數(shù)量在1～5個判定為“少”，5個及以上判定為“多”。流行病學暴露史判定標準為發(fā)病前10天內與確診手足口病或皰疹性咽峽炎患者密切接觸[9]。

1.2.2腸道病毒核酸檢測方法

采集呼吸道咽拭子標本進行腸道病毒核酸檢測，標本經(jīng)常規(guī)處理，提取RNA，采用實時熒光定量聚合酶鏈(real-time PCR)檢測腸道病毒通用引物核酸[10](儀器：ABI7500實時熒光定量聚合酶鏈反應擴增儀)。

1.3統(tǒng)計學方法

2結果

2.1一般資料及流行病學特征

1 435例患兒中男性823例(57.4%)，女性612例(42.6%)，兩組性別構成比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；HFMD組病程、年齡、暴露史陽性占比均大于非HFMD組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2/t值分別為3.36、4.44、97.88，P<0.01)，見表1。

表1 兩組一般資料及流行病學暴露史情況比較

2.2臨床特征

HFMD組在硬腭、軟腭、舌、頰粘膜、牙齦、前胸、后背、臀部和足趾的皮疹分布數(shù)量較非HFMD組更多，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為61.77、48.25、20.79、41.32、7.73、27.53、30.34、44.23、29.27，P<0.05)，見表2；另外，HFMD組發(fā)熱的比例以及白細胞計數(shù)和中性粒細胞占比均高于非HFMD組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2/t值分別為13.49、5.21、10.17，P<0.05)，見表3。

表2 兩組皮疹各區(qū)域量化程度比較[n(%)]

表3 兩組其他臨床特征比較

2.3評分系統(tǒng)的建立

隨機選擇70%的研究對象作為訓練集共1 004例，其中HFMD組764例，非HFMD組240例。運用多元Logistic回歸建立預測模型，將兩組存在統(tǒng)計學差異的15項臨床特征作為變量逐一測試，共篩選出7項納入評分預測模型，包括年齡，流行病學暴露史，硬腭、軟腭、頰粘膜、背部及臀部的皮疹/皰疹/潰瘍，見表4。

表4 預測模型及其評分系統(tǒng)的多因素Logistic回歸分析結果

訓練集研究對象得分范圍在-5到24分之間，對應的預測概率為0.12～0.99，其中HFMD組得分中位數(shù)為10(7～15)，非HFMD組得分中位數(shù)為4(2～8)，HFMD組顯著高于非HFMD組(Z=14.24，P<0.01)。該評分模型ROC曲線分析結果如圖1所示，AUC為0.80，95%CI為0.77～0.84(P<0.01)，敏感度為0.76，特異度為0.68，陽性預測值為0.88，陰性預測值為0.47。

圖1 評分系統(tǒng)在訓練集的ROC曲線

2.4評分系統(tǒng)的驗證及評價

30%的研究對象作為測試集共431例，其中HFND組330例，非HFMD組101例，訓練集和測試集的臨床多變量數(shù)據(jù)比較見表5。使用評分系統(tǒng)對測試集研究對象逐一評分，HFMD組得分中位數(shù)為10(7～14)，非HFMD組得分中位數(shù)為5(2～8)，HFMD組顯著高于非HFMD組(Z=7.93，P<0.01)。測試集評分系統(tǒng)的ROC曲線分析見圖2，AUC為0.76，95%CI為0.71～0.81(P<0.01)，敏感度為0.76，特異度為0.62，陽性預測值為0.87，陰性預測值為0.44。以7分作為最佳截斷點，即≥7分可臨床診斷為HFMD，<7分為非HFMD診斷。根據(jù)預測概率的三分位數(shù)將測試集對象分為三組，各組的實際患病率與預測的患病率相對一致，見表6。

表5 訓練集與測試集中兩組一般情況比較

表6 比較測試集實際患病率與預測患病率

圖2 評分系統(tǒng)在測試集的ROC曲線

3討論

3.1 HFMD發(fā)病現(xiàn)狀及臨床診斷難點

已有研究顯示腸道病毒是3歲以下兒童急性出疹性疾病的常見病原體[11]，感染后典型臨床表現(xiàn)為HFMD，皮疹主要累及口腔、手、足和臀部，屬于丙類傳染病，發(fā)病數(shù)位居兒童傳染病報告首位[12]。HFMD實驗室確診方法主要有病毒分離、血清學診斷和核酸PCR檢測，其中腸道病毒核酸PCR檢測是目前臨床實驗室的主要檢測方法[9]。然而，大多數(shù)社區(qū)及基層醫(yī)療機構缺乏這種實驗室診斷能力，而僅依賴臨床表現(xiàn)作出臨床診斷。近年發(fā)現(xiàn)非典型病例皮疹形態(tài)及分布與經(jīng)典病例有顯著差異[7]，這導致臨床診斷的難度增加，而早期診斷后及時采用隔離干預措施對HFMD的防控十分重要。

3.2各臨床變量對本評分診斷系統(tǒng)的影響

本研究選擇病程≤3天的患者，使得臨床特征的觀察更為一致，增加評分系統(tǒng)的可靠性，通過比較病史、查體及常規(guī)實驗室檢查，確定各個臨床變量對最終診斷評分系統(tǒng)準確性的影響程度。本評分系統(tǒng)顯示年齡為正性變量，在≤3歲的兒童中，年齡越大診斷手足口病的可能性越大，與HFMD高發(fā)年齡分布特點相一致[13]，流行病學暴露史為分值最高變量，對診斷準確性影響較大，支持現(xiàn)有的HFMD流行病學研究結果[14]。本評分系統(tǒng)篩選硬腭、軟腭與頰粘膜三個部位作為臨床變量，提示相較于其他急性出疹性疾病，HFMD分布在口腔的皰疹/潰瘍具有一定的特征性。

典型HFMD皮疹(EVA-71和CVA-16感染相關)通常出現(xiàn)在手足部位，一般無需使用診斷評分系統(tǒng)即可做出臨床診斷，而CVA-6等其他腸道病毒型別感染可表現(xiàn)為非典型分布皮疹，且EVA-71和CVA-16也可能導致嬰幼兒出現(xiàn)非典型皮疹分布[15-16]。本研究中HFMD組腸道病毒主要型別是非EVA-71非CVA-16，因此，該診斷評分系統(tǒng)適用于非典型HFMD患兒。對于皮疹分布不典型的患兒，臀部皮疹增加了診斷HFMD的可能性，而背部皮疹則降低了診斷HFMD的可能性，在臨床中運用本診斷評分系統(tǒng)時，醫(yī)生應仔細徹底患兒全身皮膚，使本評分系統(tǒng)達到最佳診斷效果。

3.3本評分診斷系統(tǒng)在實際工作中應用的優(yōu)勢與局限性

臨床評分診斷系統(tǒng)是臨床醫(yī)生用于快速準確診斷的臨床工具之一，本評分系統(tǒng)共納入7項臨床變量，≥7分則提示HFMD臨床診斷，診斷準確率為80%，敏感性為0.76，特異性為0.68，具有中等診斷效能。更重要的是，本評分系統(tǒng)的所有臨床變量可以從病史和體檢中獲得，而不需要專門的設備或檢查，可用于各種臨床環(huán)境，具有較好的成本效益，尤其適用于缺少實驗室確診能力的社區(qū)基層醫(yī)院開展使用。

本研究也存在一定的局限性，皮疹分布部位及定量的評價尚無更客觀標準，本評分系統(tǒng)尚未在單獨的隊列或其他醫(yī)療機構中得到驗證，開展多中心前瞻性研究可進一步驗證本評分系統(tǒng)的準確性。

總之，本研究建立了一個較為客觀的、可獲得的、靈敏的HFMD臨床診斷評分系統(tǒng)，有助于提高臨床診斷HFMD準確性，以達到早期識別、隔離和治療HFMD患者，降低發(fā)病率的目的。