李燕華，李翠紅，丁莉，歐陽永仙，李叢元*

(1昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650051；2昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，昆明 650500)

近年來隨著老年人數(shù)量的急劇增多，我國已步入老齡化社會(huì)，并成為世界上老年人口最多的國家。多病共存、多重用藥的情況在老年患者中普遍存在，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)隨著年齡的增長和生理機(jī)能的減退而出現(xiàn)與之相關(guān)的一系列變化，使老年患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用等用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[1,2]。Beers標(biāo)準(zhǔn)是避免老年人潛在不適當(dāng)用藥(potential inappropriate medication，PIM)的實(shí)用工具，其主要作用在于指導(dǎo)醫(yī)務(wù)工作者為老年患者選擇適當(dāng)?shù)乃幬铮_保老年人的用藥安全[3]，其在國外已被廣泛用于社區(qū)養(yǎng)老院、家庭、門診和住院的老年患者[4-6],同時(shí)也被用于特殊疾病老年患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[7,8]，為減少老年患者藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)的發(fā)生起著重要作用[9]。Beers標(biāo)準(zhǔn)由美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)進(jìn)行更新，2019年1月29日最近一次更新除了保留2015年版標(biāo)準(zhǔn)中的5種類型[10]，還針對(duì)具體內(nèi)容進(jìn)行了更新，如增加或修改抗血栓藥物的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)許多藥物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)給出更詳細(xì)的釋義，某些既往標(biāo)準(zhǔn)中藥物因已不在美國使用或較少使用、或因不具有年齡風(fēng)險(xiǎn)特性而從標(biāo)準(zhǔn)中剔除[11]。國內(nèi)的PIM判斷標(biāo)準(zhǔn)于2017年首次發(fā)布，但缺乏對(duì)于藥物之間相互作用及肝、腎功能不全患者的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)的闡述[12]。為了對(duì)老年住院患者PIM情況進(jìn)行較全面的評(píng)價(jià)，本研究采用最新版的Beers標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)，回顧性分析昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院2019年5月至11月的老年出院患者的用藥情況，以期為老年患者的用藥安全提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集2019年5月至11月昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院6個(gè)病區(qū)728例老年出院患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)3 d<住院時(shí)間≤30 d；(3)至少服用1種藥物；(4)≥2次因同種疾病住院的病例僅入選首次住院病歷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院信息記錄不全；(2)姑息治療及臨終關(guān)懷者；(3)死亡病例。

1.2 調(diào)查方法

回顧性分析醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取的患者資料，包括科別、性別、年齡、住院天數(shù)、疾病診斷和患者住院期間藥物使用情況(注射劑溶媒、外用制劑和中成藥等除外)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)共包含5項(xiàng)評(píng)價(jià)內(nèi)容[13]：老年患者PIM標(biāo)準(zhǔn)、老年患者與疾病狀態(tài)相關(guān)的PIM、老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用的藥物、老年患者應(yīng)避免的藥物-藥物間相互作用、需要根據(jù)老年患者的腎功能避免或減量使用的藥物[13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料

728例老年出院患者，男422例，女306例；年齡(73.82±6.36)歲；住院天數(shù)(8.13±3.10)d；疾病種類(6.01±3.42)種；住院期間用藥種類(8.36±3.70)種。其中發(fā)生PIM(PIM組)308例，未發(fā)生PIM(Non-PIM 組)420例(表1)。

2.2 PIM發(fā)生情況

728份病例中，使用Beers標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)收錄藥物34種，占標(biāo)準(zhǔn)中總藥物數(shù)的14.05%。根據(jù)2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)，308例(42.31%)存在至少1種PIM，PIM最高頻次為4種。其中190例(26.10%)存在1種PIM，61例(8.38%)存在2種PIM，57例(7.83%)存在≥3種PIM，共發(fā)生PIM問題490次。2組患者年齡、住院天數(shù)、疾病種類和用藥種類數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01；表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.3 與藥物相關(guān)的PIM情況

2.4 與疾病狀態(tài)相關(guān)的PIM情況

與疾病狀態(tài)相關(guān)的PIM共10次。其中有骨折和跌倒病史使用阿片類藥物4例(40.00%)，慢性腎病4期及以上[內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance ratea，Ccr), Ccr<30 ml/min]使用非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)(非環(huán)氧化酶及環(huán)氧化酶選擇性，口服及腸外給藥)6例(60.00%)。

2.5 老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用藥物的情況

老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用的藥物中，PIM共計(jì)176次，其中阿司匹林用于年齡≥70歲老年患者的心血管疾病和結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防的使用頻次最多，為124次(70.45%)；達(dá)比加群和利伐沙班使用于>75歲的靜脈血栓栓塞或房顫患者12次(6.82%)；以抗精神病藥物為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、利尿劑、五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥用于老年患者40次(22.37%)。

2.6 老年人應(yīng)避免的藥物間相互作用

2.7 腎功能不全的老年人使用藥物的情況

根據(jù)2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)32次腎功能不全的老年患者使用需謹(jǐn)慎使用的藥物(包括減少用量或避免使用)螺內(nèi)酯(Ccr<30 ml/min)、艾司唑侖(Ccr<30 ml/min)、利伐沙班(Ccr<50 ml/min)、依諾肝素(Ccr<30 ml/min)，分別為14次(43.75%)、12次(37.50%)、4次(12.50%)及2次(6.25%)。

3 討 論

Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)明確給出了老年人PIM列表，可以指導(dǎo)醫(yī)師和藥師的臨床用藥，合理規(guī)范和優(yōu)化老年患者用藥，減少ADR的發(fā)生，在評(píng)價(jià)和促進(jìn)避免老年人PIM方面十分適用，可以在更大范圍內(nèi)成為改善老年患者護(hù)理的工具和戰(zhàn)略[14]。本研究共納入728例患者，根據(jù)2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)，存在PIM用藥問題308例(42.31%)，共涉及490次用藥?？傮w而言，隨著年齡、住院天數(shù)、所患疾病種類和用藥種類數(shù)的增加，PIM的發(fā)生率隨之增高，提示臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)相應(yīng)的情況給予關(guān)注。對(duì)于年齡較大、住院天數(shù)較長、共患疾病種類較多和用藥種類復(fù)雜的患者尤其應(yīng)注意老年患者的PIM 情況。

在各類PIM中，質(zhì)子泵抑制劑藥物相關(guān)的PIM占比43.75%，是藥物相關(guān)的PIM 中最常見的一類。質(zhì)子泵抑制劑是目前最有效的抗?jié)兯幬锖臀杆岱置谝种苿?，主要用于胃食管反流病和上消化道出血、消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌等酸相關(guān)性疾病的治療[15]。推薦使用PPIs的療程應(yīng)<8周，不宜長期使用，長期使用有骨折(鈣離子吸收障礙引起)、維生素B12缺乏、艱難梭菌感染、慢性腎病、癡呆等風(fēng)險(xiǎn)[16]。本研究納入對(duì)象中，其住院時(shí)間的納入時(shí)段偏短、多為預(yù)防性使用，缺乏預(yù)防性應(yīng)用PPI指征[17]等可能是導(dǎo)致PPIs在該院PIM占比較高的原因。

藥物相關(guān)PIM中居第3位的是內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物，主要涉及速效或短效胰島素和格列美脲。短效和速效胰島素控制血糖需每日多次注射，血糖水平不平穩(wěn)，存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)，因此，只有在使用了長效或基礎(chǔ)胰島素的前提下才可考慮給予老年糖尿病患者速效或短效胰島素。長效磺脲類藥物(格列美脲)，每天僅需服用1次，患者依從性更好,選用頻次較高，但最新版的Beers標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為它有較高的引起老年人嚴(yán)重或長期低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用。

當(dāng)患者處于某種病理狀態(tài)時(shí)，藥物的不良反應(yīng)相應(yīng)增加。如骨折和跌倒病史的老年患者使用阿片類藥物，可能會(huì)引起共濟(jì)失調(diào)，精神運(yùn)動(dòng)功能受損，暈厥及跌倒；慢性腎病4期及以上使用NSAIDs會(huì)增加急性腎損傷和腎功能進(jìn)一步衰退的風(fēng)險(xiǎn)，這些情況均應(yīng)避免使用。

阿司匹林大出血的風(fēng)險(xiǎn)在老年人中顯著增加，阿司匹林通常用于已患有心血管疾病的老年人的二級(jí)預(yù)防；2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)將阿司匹林慎用于老年人的年齡閾值由2015版的80歲降為70歲。老年人使用阿司匹林引起大出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防的利弊有待進(jìn)一步論證和研究?？咕癫∷帯⒗騽?、米氮平、曲馬多、五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為這些藥物可能會(huì)加重或?qū)е驴估蚣に厥д{(diào)綜合征或低鈉血癥[19]，老年人由于衰老、疾病等因素可能導(dǎo)致低鈉血癥，故建議密切監(jiān)測(cè)老年人血鈉水平或評(píng)估用藥利弊后再謹(jǐn)慎使用這些藥物?！?5歲的老年患者長期使用達(dá)比加群與利伐沙班治療靜脈血栓栓塞或房顫時(shí)，其消化道出血風(fēng)險(xiǎn)比華法林高，發(fā)病率比其他直接口服抗凝劑高，故應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。

老年人患病種數(shù)較多，聯(lián)合使用多種藥物的現(xiàn)象普遍存在。多藥同服后，藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程將受到其他類藥物的影響，尤其是老年人本來就處在機(jī)能衰退期，肝、腎功能逐漸減退，藥物在體內(nèi)代謝及排泄過程減慢，極易引起與藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為RAS抑制藥聯(lián)合另一種RAS抑制藥使用增加高血鉀風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該避免常規(guī)用于慢性腎病3期及以下的患者。ACEI和ARB作為降壓藥的療效是明確的，其降壓效果類似，但對(duì)于一些高血壓合并慢性腎病患者聯(lián)合使用可進(jìn)一步降低蛋白尿，用藥同時(shí)也應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者血鉀，避免高血鉀的發(fā)生。

同時(shí)老年人肝、腎功能減退后，藥物在人體內(nèi)的正常轉(zhuǎn)化和排出均受到直接影響，導(dǎo)致老年人藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高。腎功能不全老年患者使用依諾肝素可出現(xiàn)高危出血傾向，使用艾司唑侖時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加，均應(yīng)當(dāng)減量使用；使用螺內(nèi)酯則出現(xiàn)高血鉀，應(yīng)避免使用；當(dāng)Ccr<50 ml/min時(shí)，患者使用利伐沙班缺乏有效性和安全性，應(yīng)當(dāng)減量使用；當(dāng)Ccr<30 ml/min時(shí)應(yīng)當(dāng)避免使用利伐沙班。

有研究報(bào)道[20]，不同年齡、住院天數(shù)、疾病種類和用藥種類數(shù)的老年患者之間的PIM發(fā)生率有差異,我們的研究也得出了類似的結(jié)果。因此，應(yīng)對(duì)老年住院患者進(jìn)行全面系統(tǒng)評(píng)估，制定個(gè)體化給藥方案，盡量減少用藥種類，提高用藥依從性，促進(jìn)老年患者接受安全合理的藥物治療。

綜上所述，基于2019年版Beers標(biāo)準(zhǔn)，該院老年患者的PIM涉及了所有評(píng)價(jià)內(nèi)容，主要為與藥物相關(guān)的PIM和老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用的藥物，其中又以質(zhì)子泵抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和阿司匹林用于年齡≥70歲的老年患者的心血管疾病和結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防所致的PIM最為突出，這些都是臨床應(yīng)當(dāng)給予關(guān)注的問題，故該標(biāo)準(zhǔn)用于該院老年患者PIM評(píng)價(jià)合理有效。