彭丁，楊爽，李邦一，朱鴻明，李艷，張玫*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院：1消化內(nèi)科，2呼吸內(nèi)科，北京 100053)

目前新型冠狀病毒已演變?yōu)槿蛐源罅餍?，截?020年11月10日，全球已有超1 420余萬人受到感染，世界衛(wèi)生組織報告超過126萬名患者喪生。大多數(shù)新型冠狀病毒感染患者癥狀較輕，但約有5%～20%可進(jìn)展為重癥或危重癥，其病死率高于普通型和輕型[1,2]，是臨床診治的重點人群。老年作為影響新型冠狀病毒感染患者預(yù)后的獨立危險因素已經(jīng)被大量研究證實，且老年患者病情易發(fā)展為重癥或危重癥[2]。然而作為易感人群，基于老年重癥及危重癥患者的研究報道較少。因此,本研究旨在探討影響老年重癥及危重癥新型冠狀病毒感染患者預(yù)后的危險因素，進(jìn)而更好地評估該類患者的預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性研究，選擇2020年1月至3月湖北武漢某定點醫(yī)院某病區(qū)收治的61例新型冠狀病毒感染老年確診患者為研究對象，年齡≥60歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循中國國家衛(wèi)健委制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》。診斷標(biāo)準(zhǔn)簡述為綜合分析判斷符合新型冠狀病毒流行病學(xué)史及臨床表現(xiàn)者，且同時具備病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)之一(反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)檢測新冠病毒核酸陽性或血清特異性抗體陽性)。本研究中納入的患者均為重型及危重型，且臨床治療完整。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)同樣遵循上述診療方案，符合下列任何一條為重型：(1)氣促、呼吸頻率≥30次/min；(2)靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；(3)氧合指數(shù)(動脈血氧分壓/吸入氧濃度百分比)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。符合下列情況之一者為危重型：(1)呼吸衰竭，且需要機械通氣；(2)休克；(3)合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)治療。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者的基本信息及臨床資料，包括性別、年齡、現(xiàn)病史、既往史、合并癥、生化、血常規(guī)等，上述化驗檢查指標(biāo)均為入院后首次檢查結(jié)果，納入病例的臨床結(jié)局為好轉(zhuǎn)出院或死亡。對上述資料進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

共納入61例患者，根據(jù)臨床結(jié)局將患者分為好轉(zhuǎn)出院組(n=27)與死亡組(n=34)。比較2組臨床資料發(fā)現(xiàn)死亡病例具有以下特征：高齡，女性，發(fā)病時間長，合并呼吸困難癥狀比例高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞計數(shù)水平高，白蛋白、鈣離子和淋巴細(xì)胞計數(shù)水平低(表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 多因素回歸分析

通過多因素Cox回歸方程，將基線資料中存在差異的因素納入方程，進(jìn)一步篩選影響患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)果顯示，影響老年重癥及危重癥患者預(yù)后的獨立危險因素是肌酸激酶同工酶(P=0.000，HR=1.065，95%CI1.034～1.096)，白蛋白(P=0.001，HR=0.867，95%CI0.797～0.943)，鈣離子(P=0.000，HR=0.089，95%CI0.028～0.279)，呼吸困難(P=0.004，HR=6.538，95%CI1.840～23.237；表2)。

表2 多因素回歸分析

3 討 論

新型冠狀病毒引起的急性傳染病，臨床上分為輕型、中型、重型和危重型。其中，重型及危重型患者病情進(jìn)展更為迅速，嚴(yán)重者出現(xiàn)多器官功能衰竭、膿毒血癥、休克等危及生命的并發(fā)癥，臨床預(yù)后較其他兩型更差[3]。本研究通過回顧性分析61例年齡≥60歲的重癥及危重癥患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)死亡率高達(dá)55.7%，明顯高于既往研究中重癥及危重癥患者17.0%的病死率[2]，這可能與本研究人群為老年人群有關(guān)。近期，另一篇來自西班牙的文章報道了與本研究相近的結(jié)果，在≥80歲的高齡老年患者中，新型冠狀病毒患者病死率為46.9%[4]。因此，本研究中較高的病死率可能與年齡、重癥及危重癥患者兩個特點有關(guān)。總之，結(jié)合國外相關(guān)報道，進(jìn)一步探究影響老年重癥及危重癥患者預(yù)后的危險因素，有助于及時采取積極有效的治療措施，降低新型冠狀病毒患者的死亡率。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了4個對老年重癥及危重癥新型冠狀病毒患者預(yù)后有獨立影響的因素。其中肌酸激酶同工酶作為心肌標(biāo)記物，可以有效反映心肌損傷情況，而超過50%的新型冠狀病毒肺炎死亡可能與心肌損傷相關(guān)[1,5]。多項研究也證實肌酸激酶同工酶與新型冠狀病毒感染患者入住重癥監(jiān)護(hù)或院內(nèi)死亡密切相關(guān)[1,6]。目前認(rèn)為心肌損傷的機制包括直接損傷心肌細(xì)胞、全身炎癥、心肌間質(zhì)纖維化、干擾素介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、1型和2型輔助性T細(xì)胞過度的細(xì)胞因子反應(yīng)、冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定和缺氧[7]。

白蛋白下降與新型冠狀病毒感染患者預(yù)后的關(guān)系也有多篇相關(guān)報道[8-10]。其機制可能與新冠病毒感染導(dǎo)致肺出現(xiàn)大量滲出物、從而引起白蛋白分布異常有關(guān)。此外，老年人群營養(yǎng)攝入不足或正常營養(yǎng)代謝功能的受損也可能降低白蛋白水平[11]。新型冠狀病毒肺炎患者血液中不飽和脂肪酸增加，而過多的不飽和脂肪酸通過與白蛋白結(jié)合，減少了白蛋白濃度[12]。此外，新型冠狀病毒肺炎患者常出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟損傷[13]，其中白蛋白異常則是入院時最為常見的肝臟生化指標(biāo)異常[11]。白蛋白水平下降也在一定程度上反映了毛細(xì)血管通透性的改變，而新冠肺炎患者的毛細(xì)血管通透性的改變與其炎癥反應(yīng)程度相關(guān)。因此，白蛋白水平的下降可以反映老年重癥或危重癥新型冠狀動病毒肺炎患者炎癥反應(yīng)、肝臟損傷等多方面的病理生理學(xué)改變，可以有效評估患者病情。

既往研究已證實血鈣水平減低與病毒性感染或肺炎預(yù)后有關(guān)[14]。而在新型冠狀病毒肺炎患者中，低鈣血癥也被證實與入住重癥監(jiān)護(hù)室、器官損傷及死亡密切相關(guān)[15,16]。老年重癥或危重癥新型冠狀病毒肺炎患者出現(xiàn)血鈣減低可能與以下機制有關(guān)。(1)老年患者常合并營養(yǎng)不良，慢性營養(yǎng)不良會導(dǎo)致維生素D缺乏，從而導(dǎo)致低鈣血癥[17]。(2)組織和器官的缺氧會引起細(xì)胞膜的損傷，導(dǎo)致鈣內(nèi)流[18]。(3)新型冠狀病毒的包膜E蛋白是一種病毒孔蛋白，能形成可滲透鈣通道和改變細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)進(jìn)而影響血鈣水平[19]。(4)重癥新型冠狀病毒肺炎患者常出現(xiàn)不飽和脂肪酸升高，而不飽和脂肪酸能與鈣結(jié)合，可引發(fā)急性低鈣血癥[20]。除血鈣減低本身可以反映疾病程度外，嚴(yán)重的低鈣血癥會導(dǎo)致病情嚴(yán)重的神經(jīng)內(nèi)分泌和心血管并發(fā)癥，進(jìn)而增加死亡率[18]。同時血鈣減少影響線粒體功能，導(dǎo)致廣泛的組織器官損傷及衰竭[21]。因此在老年重癥或危重癥新型冠狀病毒肺炎患者中密切關(guān)注血鈣水平變化，及時糾正低鈣血癥十分重要。

呼吸困難是新型冠狀病毒肺炎患者最常見的癥狀之一。在過去的研究中，呼吸困難多次被報道為新型冠狀病毒肺炎患者病情進(jìn)展為重癥或入住重癥監(jiān)護(hù)室的預(yù)測因素[22,23]。本研究則表明，呼吸困難可預(yù)測老年重癥及危重癥患者的預(yù)后，這可能與呼吸困難癥狀可以直觀顯示患者缺氧狀態(tài)、同時可以評估患者對于缺氧的耐受情況有關(guān)。綜上所述，本研究探討的4個因素可以綜合反映患者器官損傷、缺氧程度、炎癥反應(yīng)等多方面情況，可以有效評估患者預(yù)后。因此在針對老年重癥及危重癥新型冠狀病毒感染患者的診治過程中，密切關(guān)注上述指標(biāo)及癥狀的變化可有效評估病情進(jìn)展。

本研究作為單中心回顧性研究存在一定的局限性。首先，樣本量相對較小，缺乏生存患者出院后的臨床資料，因此無法評估上述因素對新型冠狀病毒感染患者長期預(yù)后的影響。其次，盡管我們嘗試調(diào)整許多混雜因素，但其他無法衡量或未知的混雜因素可能也發(fā)揮了作用。因此研究結(jié)果尚需進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究明確。