蔡昕鈺 劉希萍

胃食管反流咳嗽(Gastroesophageal Reflux Cough, GERC)是指胃及十二指腸內(nèi)容物，如胃酸逆流進(jìn)入食管而引起的咳嗽，為胃食管反流(GERD)食管外的癥狀表現(xiàn)[1]，是GERD的一種特殊類型，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。社區(qū)調(diào)查顯示我國慢性咳嗽患病率在10%以上[2]，GERC占慢性咳嗽病因的20%～40%[3]，是僅次于咳嗽變異性哮喘(CVA)、鼻滴注后綜合征(PNDS)的常見病因[1]。據(jù)美國研究報(bào)道，GERC患者的治療費(fèi)用約為GERD患者的4倍以上[4]，造成了較大的經(jīng)濟(jì)壓力。因此，積極探索治療GERC的有效手段，已成為臨床的迫切需要。

目前, 西醫(yī)多采用抗生素、抗組胺、糖皮質(zhì)激素、抑酸劑、促胃動力藥、止咳化痰等藥物治療GERC[5]，但臨床應(yīng)用時(shí)常伴隨諸多不良反應(yīng)，且病情易于反復(fù)。GERC在中醫(yī)中歸為“內(nèi)傷咳嗽”的范疇[6]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)GERC多與肝脾有關(guān)[7]，故中醫(yī)藥治療多以疏肝理脾為主，利肺止咳為輔，具有不良作用較小、安全性較高、價(jià)格便宜的優(yōu)點(diǎn)，可通過多途徑、多靶點(diǎn)起效，在慢性咳嗽治療中具有一定特色及優(yōu)勢?，F(xiàn)已有研究表明四逆散合左金丸可通過TNF信號通路，雌激素信號通路，IL-17信號通路等治療GERD，且療效較佳[8]。自古以來四逆散便為“內(nèi)疏柔相合，以適肝性； 升降并用，肝脾共調(diào)”的代表方，現(xiàn)代臨床上用于治療GERC、心血管疾病、消化性潰瘍、痛經(jīng)等[9]，療效確切但仍缺乏高質(zhì)量、高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相關(guān)研究表明四逆散可提高6-酮-前列腺素F1α含量(6-keto-PGF1α)、胃組織超氧化物歧化酶(SOD)水平和降低胃液總酸度、抑制胃組織丙二醛(MDA)水平來保護(hù)胃黏膜[10]，使GERC癥狀得以緩解，這為其防治GERC提供了一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象：所有患者的臨床診斷均與GERC的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，且無年齡、性別、種族限制。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《咳嗽的診斷與治療指南(2009版)》。②研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)，語言限定為英文或中文。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組用四逆散加減進(jìn)行治療，對照組采用常規(guī)的西藥治療，如使用PPI等。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，痰細(xì)胞相關(guān)介質(zhì)(IL-8、SP)水平；次要結(jié)局指標(biāo)為生活質(zhì)量評分，胃鏡下療效，不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①聯(lián)系作者后仍無法獲取全文的文章。②重復(fù)發(fā)表的文章。③涉嫌抄襲，可信度較低的文章。

1.3 檢索策略檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang)、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)；英文數(shù)據(jù)庫包括Web of Science、PubMed、EMBASE文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫以四逆散、胃食道反流咳嗽、GERC為檢索詞進(jìn)行檢索；英文數(shù)據(jù)庫用Sini, gastroesophageal reflux cough, GERC作為檢索詞進(jìn)行檢索。依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的情況，選用主題詞、關(guān)鍵詞、題名和摘要等方法進(jìn)行查找。其檢索年限均為從建庫至2020年7月23日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取將檢索出來的文獻(xiàn)下載并導(dǎo)入至NoteExpress 3.0中，由2名研究員嚴(yán)格根據(jù)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。初次篩選排除重復(fù)文獻(xiàn)；二次篩選通過閱讀標(biāo)題、摘要，篩除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；最后閱讀全文，篩選符合要求的文獻(xiàn)。如2位研究員對文獻(xiàn)納入存在分歧，則相互交流討論或者尋求第3位研究員的意見，從而確定最終納入的文獻(xiàn)。運(yùn)用Word 2016制作資料提取表來提取文獻(xiàn)基本內(nèi)容，包括發(fā)表年份、病例數(shù)、男女比例、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、療程等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估2名研究員應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，如2位研究員對偏倚結(jié)果存在分歧，則通過相互討論或交由第3位研究員評估解決，直至達(dá)成一致意見。本次Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估工具包含7個(gè)指標(biāo)：隨機(jī)分配方法；分配方案隱藏；實(shí)施偏倚；測量偏倚；隨訪偏倚；報(bào)告偏倚；其他偏倚，得出的偏倚結(jié)果包括“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”及“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量用95%的可信區(qū)間(CI)及比值比(OR)表示；連續(xù)變量以95%的可信區(qū)間(CI)及均數(shù)差(MD)表示，但當(dāng)試驗(yàn)間平均值相差較大時(shí)需用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示。通過I2值來判定納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大小，若I2≤50%，則認(rèn)為納入研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較低，運(yùn)用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行Meta分析；若I2>50%，則認(rèn)為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2>75%，不進(jìn)行效應(yīng)量合并，只對結(jié)果做定性描述。如果納入文獻(xiàn)≥10篇，則運(yùn)用倒漏斗圖分析納入研究的出版性偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初次檢索得到有關(guān)文獻(xiàn)235篇，經(jīng)Note Express軟件查重后，刪除109篇；進(jìn)一步閱讀文章標(biāo)題、摘要，剔除文獻(xiàn)117篇，其中非臨床研究及非治療性文獻(xiàn)40篇，試驗(yàn)組不符合納入標(biāo)準(zhǔn)63篇，非本研究相關(guān)疾病14篇。對剩余9篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)2篇，最終納入的文獻(xiàn)數(shù)量為7篇[11-17]，均為RCTs試驗(yàn)，且均為中文文獻(xiàn)。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征共納入7篇文獻(xiàn)[11-17]，其研究均為在中國進(jìn)行的RCTs。共計(jì)619例樣本量，其中試驗(yàn)組313例，對照組306例，受試者年齡區(qū)間19～80歲，男女比例338∶281，對照組和治療組基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量：①隨機(jī)分配方法：7篇納入文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中2篇分別采用隨機(jī)數(shù)字表法和遠(yuǎn)程隨機(jī)化法進(jìn)行，故判定為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”[11,17]；1篇文獻(xiàn)按就診的次序隨機(jī)分組，故判定為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”[13]；其余4篇只提及隨機(jī)分組，但未提及操作方法，故判定為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”[12,14-16]。②分配方案隱藏：1篇文獻(xiàn)提及分配隱藏，故為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”[17]；其余文獻(xiàn)均未提及所采用的隱藏方法，故判定為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”[11-16]。③實(shí)施偏倚：所有文獻(xiàn)未提及盲法，且依據(jù)研究實(shí)施的干預(yù)方法，不可能對醫(yī)務(wù)人員及參與者施行盲法，故所有文獻(xiàn)的實(shí)施偏倚均為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”。④測量偏倚：納入文獻(xiàn)均未提及對結(jié)果測量者實(shí)施盲法，故均為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”。⑤隨訪偏倚：共2篇無法判斷是否有失訪的現(xiàn)象，故判斷為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”[13,16]；4篇文獻(xiàn)無失訪現(xiàn)象，故判斷為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”[12,14,15,17]；1篇雖然受訪人數(shù)有缺失，但不影響整體結(jié)果，故也判斷為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”[11]。⑥報(bào)告偏倚：共4篇未表明不良反應(yīng)的情況，故其報(bào)告偏倚為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”[11-13,15]；其余3篇報(bào)告了不良反應(yīng)，但由于不清楚是否存在其他未陳述數(shù)據(jù)，故判定為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”[14,16,17]。⑦所有文獻(xiàn)不確定是否還有其他可以引起偏倚的數(shù)據(jù)，故均判斷為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估狀況詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估情況

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估情況

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 臨床有效率臨床有效率指標(biāo)中，其試驗(yàn)組和對照組受試者分別為313例及306例。試驗(yàn)組治療的臨床有效率為92.97%(291/313)，對照組治療的臨床有效率為80.72%(247/306)。臨床有效率的異質(zhì)性檢驗(yàn)小(I2=0%)，因而采用固定效應(yīng)模型，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：[OR=3.15, 95%CI(1.88,5.28),P<0.0001]，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示試驗(yàn)組四逆散加減臨床有效率優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖4。

圖4 四逆散加減治療GERC患者臨床有效率的森林圖

2.4.2 痰細(xì)胞相關(guān)介質(zhì)所有文獻(xiàn)中共3項(xiàng)[11,16,17]研究了試驗(yàn)組與對照組在治療前后相關(guān)介質(zhì)水平變化，主要是IL-8及SP的變化，其中試驗(yàn)組116例，對照組113例。IL-8研究間的異質(zhì)性較低(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：[MD=-11.75, 95%CI(-14.61,-8.89),P<0.00001]，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示試驗(yàn)組中藥四逆散加減降低IL-8水平優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖5。SP研究間的異質(zhì)性較低(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，其中試驗(yàn)組116例，對照組113例。由于其中1項(xiàng)研究的平均值與其余2項(xiàng)相差較大，故用SMD指標(biāo)表示。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：[SMD=-1.86,95%CI(-2.17,-1.54),P<0.00001]，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示試驗(yàn)組四逆散加減降低SP水平優(yōu)于常規(guī)的西藥。見圖6。

圖5 四逆散加減治療GERC患者IL-8的森林圖

圖6 四逆散加減治療GERC患者SP的森林圖

2.4.3 生活質(zhì)量評分(LCQ)共3項(xiàng)研究[11,16,17]報(bào)道了結(jié)局指標(biāo)LCQ，結(jié)果顯示研究間的異質(zhì)性較大(I2=51%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對研究進(jìn)行敏感性分析，判斷異質(zhì)性來源為張?zhí)鞚萚11]的研究，可能為治療前LCQ指標(biāo)差異較大導(dǎo)致的。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：[MD=3.02, 95%CI(1.90,4.13),P<0.00001]，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示試驗(yàn)組四逆散加減提升LCQ優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖7。

圖7 四逆散加減治療GERC患者LCQ的森林圖

2.4.4 胃鏡下療效共2項(xiàng)研究[12,15]報(bào)道了這一結(jié)局指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)分析采用二分類變量，對比試驗(yàn)組與對照組胃鏡0級、I級的患者總量。研究間異質(zhì)性較低(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：[OR=1.90, 95%CI(1.06,3.41),P=0.03]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示試驗(yàn)組四逆散加減胃鏡下療效優(yōu)于常規(guī)西藥。見圖8。

圖8 四逆散加減治療GERC患者胃鏡下療效的森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)納入文獻(xiàn)中，有3篇[14,16,17]研究提及不良反應(yīng)情況，但均表明未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，故可認(rèn)為四逆散加減治療GERC安全性較高。

2.5 發(fā)表偏倚根據(jù)預(yù)先設(shè)定，納入研究≥10篇的Meta分析需要進(jìn)行倒漏斗圖分析，本次研究納入文獻(xiàn)7篇，故未進(jìn)行此項(xiàng)分析。

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié)本次Meta分析涉及7個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)[11-17],共619例GERC患者，其中試驗(yàn)組313例，對照組306例。在結(jié)局指標(biāo)中報(bào)道了主要結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率，痰細(xì)胞相關(guān)介質(zhì)(IL-8、SP)水平；次要結(jié)局指標(biāo)：生活質(zhì)量評分，胃鏡下療效，不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，四逆散加減在提高臨床有效率，改善胃鏡下療效，降低IL-8、SP水平，提高生活質(zhì)量方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療。共3項(xiàng)研究[14,16,17]提及不良反應(yīng)情況，但均表明未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示四逆散加減的安全性較高。

3.2 局限性和展望本次系統(tǒng)評價(jià)的局限性在于：①納入文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低，提及隨機(jī)方法、盲法的文獻(xiàn)較少，存在多種偏倚風(fēng)險(xiǎn)。②關(guān)于四逆散加減治療GERC的文獻(xiàn)數(shù)量十分有限，每個(gè)研究所納入的樣本量數(shù)量大多在100例以下。③納入研究的結(jié)局指標(biāo)較為分散，較難進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，可能導(dǎo)致得出的結(jié)論較為片面。④納入的文獻(xiàn)均為中文RCTs。⑤中藥湯劑的使用劑量尚未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，無法確定合理的劑量，無法確定最佳的療效和使用安全性。⑥各研究中湯劑的藥物不一致，可能影響療效及其安全性。在設(shè)計(jì)研究方法時(shí)，研究人員應(yīng)盡量使用盲法，并且詳細(xì)描述隨機(jī)序列產(chǎn)生及隱藏方案，還應(yīng)設(shè)定多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)盡量完善自己的研究，提高研究質(zhì)量，如可以增加“飯后咳嗽”這一結(jié)局指標(biāo)，相應(yīng)研究表明，由于食物會增加反流，加重胃食管反流的癥狀，飯后咳嗽作為GERC的預(yù)測因子，具有很高的特異性[18]。四逆散由柴胡、芍藥、枳實(shí)及甘草4味藥組成，其臨證運(yùn)用頗為廣泛，不僅可應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病、婦科疾病等，還逐漸應(yīng)用于糖尿病、腫瘤等疾病[19]，后續(xù)可深入研究其他應(yīng)用，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在現(xiàn)代臨床中的功用。

綜上所述，與常規(guī)西藥治療相比，四逆散加減對于治療GERC有一定的優(yōu)勢，但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量的限制，仍然需要更多樣本量大、質(zhì)量高的RCTs來驗(yàn)證四逆散加減對GERC的臨床療效，為后續(xù)的醫(yī)藥研究打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。