王瀚苑，趙之瀅，宮婷婷，趙玉虹，吳琪俊

0 引言

婦科惡性腫瘤之一的卵巢癌（ovarian cancer,OC）對(duì)女性健康存在嚴(yán)重威脅，在2019年全美女性癌癥死亡病例中排名第五[1]。但因其早期臨床癥狀不明顯且無(wú)特異性，多數(shù)患者在晚期才被診斷。OC患者預(yù)后差，五年生存率僅為43%[2-3]?，F(xiàn)階段，OC臨床治療方案通常取決于癌癥類(lèi)型和進(jìn)展階段[4]，所以早期診斷和判斷腫瘤分型非常重要。影像學(xué)特征和癌胚抗原125（CA-125）水平是最常使用的兩種方法，但在OC臨床診斷時(shí)缺乏特異性[5]。研究人員期望通過(guò)分析多組學(xué)信息、綜合各項(xiàng)臨床指標(biāo)、深度挖掘影像信息等手段，研究出準(zhǔn)確、快捷、無(wú)創(chuàng)的方法，幫助臨床醫(yī)生診斷OC，為患者提供個(gè)性化治療方案，從而改善患者預(yù)后。

機(jī)器學(xué)習(xí)（maohine learning,ML）是一門(mén)研究計(jì)算機(jī)從海量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)的學(xué)科，是統(tǒng)計(jì)學(xué)與計(jì)算機(jī)學(xué)交叉融合的產(chǎn)物，按照學(xué)習(xí)方式可分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)。

近年來(lái)，研究人員著眼于將機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、放射組學(xué)等相結(jié)合，期望為OC的臨床診斷治療提供新思路。本文將對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)在OC診斷和預(yù)后中的應(yīng)用作一綜述，見(jiàn)表1。

表1 機(jī)器學(xué)習(xí)在卵巢癌多個(gè)方面的應(yīng)用Table 1 Application of machine learning in diagnosis,relapse and prognosis of ovarian cancer

1 機(jī)器學(xué)習(xí)簡(jiǎn)介

常見(jiàn)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法有貝葉斯分類(lèi)（na?ve bayes）、隨機(jī)森林（random forests,RF）、決策樹(shù)（decision trees）、k均值聚類(lèi)（clustering with k-means）、支持向量機(jī)（support vector machines,SVM）和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neural networks，NN）。SVM是最經(jīng)典的監(jiān)督學(xué)習(xí)算法之一，可在有限的訓(xùn)練樣本中管理多維數(shù)據(jù)并進(jìn)行多類(lèi)別分類(lèi)[6]。RF屬于無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)，通過(guò)隨機(jī)抽樣和減小方差降低異常值對(duì)結(jié)果的影響。NN由神經(jīng)元組成，利用獲取的數(shù)據(jù)特性解決復(fù)雜任務(wù)，其中模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（fuzzy neural network,FNN）能夠自動(dòng)生成直觀的模糊規(guī)則，避免了傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)算中的“黑匣子”問(wèn)題；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neuronal network,ANN）最大的優(yōu)勢(shì)是通過(guò)迭代提高模型性能；卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network,CNN）能夠發(fā)掘出肉眼無(wú)法識(shí)別的圖像細(xì)節(jié)，更適用于圖像和語(yǔ)音的識(shí)別、分割工作。然而當(dāng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)于復(fù)雜時(shí)需引入深度學(xué)習(xí)（deep learning,DL）改善性能，通過(guò)編碼器網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行信息轉(zhuǎn)換和重建，利用較少的特征包含大量信息，以此來(lái)消除冗雜信息。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)在OC診斷方面的應(yīng)用

目前，機(jī)器學(xué)習(xí)在OC診斷研究中的運(yùn)用文獻(xiàn)僅兩篇。2005年，Tan等[7]對(duì)OC的DNA微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)集進(jìn)行研究，結(jié)果顯示FNN表現(xiàn)出訓(xùn)練速度快、規(guī)則生成簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確度高的特點(diǎn)，尤其能夠生成模糊規(guī)則以支持其推理過(guò)程，因此可以潛在性地降低用藥錯(cuò)誤，減少?gòu)拇髷?shù)據(jù)中獲取信息造成的時(shí)間損耗。2009年Amonkar等[8]采用RF來(lái)進(jìn)行建模，用于區(qū)分研究對(duì)象患卵巢癌的可能，模型初步測(cè)試結(jié)果為敏感度91.3%，特異性88.5%。但因?yàn)闇y(cè)試集來(lái)源一致，研究?jī)H針對(duì)上皮性卵巢癌患者，故該模型初步評(píng)估的結(jié)果可能過(guò)于樂(lè)觀。

將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于卵巢癌臨床診斷的這兩項(xiàng)研究時(shí)間較早，在訓(xùn)練過(guò)程中體現(xiàn)出算法的優(yōu)越性能，但是由于研究對(duì)象數(shù)量少且較單一，不具有代表性，故無(wú)法進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，未來(lái)需要更多的試驗(yàn)驗(yàn)證。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)在區(qū)分OC組織亞型方面的應(yīng)用

目前，關(guān)于機(jī)器學(xué)習(xí)在區(qū)分OC組織學(xué)亞型分類(lèi)中的研究有3篇，均在2016年以后。2016年BenTaieb等[9]運(yùn)用SVM對(duì)組織進(jìn)行分類(lèi)，分類(lèi)精度達(dá)到95.0%。研究結(jié)果提示分類(lèi)器對(duì)OC亞型的自動(dòng)分析可能為臨床醫(yī)生的診斷提供有價(jià)值的意見(jiàn)。同年，Park等[10]基于DNA微陣列技術(shù)，首次針對(duì)卵巢癌細(xì)胞構(gòu)建多分類(lèi)診斷模型，對(duì)3種SVM方法和3種非SVM方法進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示該模型對(duì)OC的分類(lèi)診斷可能幫助醫(yī)生減少因初次減瘤手術(shù)不成功導(dǎo)致的二次手術(shù)，減少了對(duì)冰凍切片診斷的依賴，還提高了漿液性交界性卵巢腫瘤整體診斷的準(zhǔn)確性，但由于可使用標(biāo)本量少、基因芯片與PCR分析相對(duì)表達(dá)量有差異、所有納入病例均未進(jìn)行冰凍切片分析等局限性，無(wú)法證實(shí)該模型可以在臨床實(shí)踐中使用。2019年Klein等[11]應(yīng)用5種機(jī)器算法共同完成了對(duì)上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）組織的亞型區(qū)分，研究結(jié)果初步表明基質(zhì)輔助激光解析/電離（matrix-assisted laser desorption/ionization,MALDI）成像數(shù)據(jù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)可以作為EOC亞型組織學(xué)評(píng)估的一個(gè)補(bǔ)充診斷工具，但該研究使用的是單一的腫瘤組織微陣列，未來(lái)的研究需要在更大的隊(duì)列基礎(chǔ)上調(diào)查哪些技術(shù)變量可能對(duì)分類(lèi)穩(wěn)健性產(chǎn)生影響。

OC組織分型的本質(zhì)是對(duì)已確診的OC進(jìn)行多類(lèi)別分類(lèi)，已有的三項(xiàng)研究主要采用了善于分類(lèi)的SVM、NN及其衍生算法，各項(xiàng)研究結(jié)果均表現(xiàn)出良好的分類(lèi)性能，但是對(duì)模型分類(lèi)的穩(wěn)健性、廣泛性和準(zhǔn)確性仍存在質(zhì)疑，未來(lái)需要在大數(shù)據(jù)研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)在OC預(yù)后方面的應(yīng)用

當(dāng)前，機(jī)器學(xué)習(xí)在OC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的研究有6篇，集中于2018年和2019年。機(jī)器學(xué)習(xí)在OC預(yù)后方面的相關(guān)研究有3篇，分別發(fā)表于2015、2016和2018年。

4.1 機(jī)器學(xué)習(xí)在OC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

在一項(xiàng)前瞻性研究中，Zhang等[12]利用35例EOC患者細(xì)胞減滅手術(shù)前后的標(biāo)本進(jìn)行代謝圖譜

分析，創(chuàng)建SVM模型用于預(yù)測(cè)EOC復(fù)發(fā)。研究結(jié)果表明機(jī)器學(xué)習(xí)方法與代謝組學(xué)結(jié)合用于預(yù)測(cè)EOC復(fù)發(fā)前景良好，但需要大型隊(duì)列來(lái)驗(yàn)證該結(jié)論。Zhou等[13]建立了一個(gè)由39個(gè)基因組成的SVM分類(lèi)器預(yù)測(cè)OC的復(fù)發(fā)，分類(lèi)器僅使用39個(gè)基因且預(yù)測(cè)精度高，與基因測(cè)序相比更經(jīng)濟(jì)有效，然而需要對(duì)未復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)的OC患者獨(dú)立隊(duì)列進(jìn)一步開(kāi)展研究，以驗(yàn)證該研究的結(jié)果。Shinagare等[14]采用SVM模型預(yù)測(cè)OC的腹部復(fù)發(fā)，結(jié)果表明CA125的變化可能有助于優(yōu)化腹盆腔CT在OC患者中的應(yīng)用，但需要在更大規(guī)模的研究中證實(shí)。Cheng等[15]通過(guò)識(shí)別出的16個(gè)子網(wǎng)節(jié)點(diǎn)基因構(gòu)建了一個(gè)RF分類(lèi)器，用于預(yù)測(cè)OC的復(fù)發(fā)情況，研究結(jié)果提示這些子網(wǎng)節(jié)點(diǎn)在預(yù)測(cè)OC預(yù)后中具有重要意義。但考慮到RF分類(lèi)器的預(yù)測(cè)精度受樣本量差異、平臺(tái)差異和數(shù)據(jù)異質(zhì)性的影響，模型的預(yù)測(cè)能力受到患者數(shù)量少和分析方法限制，且研究只進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，沒(méi)有直接的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，因此需要進(jìn)一步的分析來(lái)驗(yàn)證結(jié)果。Dong等[16]篩選出最優(yōu)miRNA集合（包含19個(gè)miRNA）構(gòu)建SVM分類(lèi)器，結(jié)果顯示基于19個(gè)miRNA的SVM分類(lèi)器可以準(zhǔn)確地判斷OC樣本的復(fù)發(fā)類(lèi)型，但由于可利用的重復(fù)信息樣本量很小且缺乏驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，SVM分類(lèi)器的準(zhǔn)確性在OC患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。Wang等[17]提取高級(jí)別漿液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer,HGSOC）的預(yù)后生物標(biāo)志物作為DL特征，然后結(jié)合DL特征和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)（Cox proportional hazards,CPH）回歸建立DL-CPH模型來(lái)預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和3年復(fù)發(fā)概率，研究結(jié)果表明DL可以從CT影像中提取與HGSOC復(fù)發(fā)相關(guān)的新的預(yù)后生物標(biāo)志物且預(yù)后價(jià)值高于臨床特征，未來(lái)可以進(jìn)一步結(jié)合患者的遺傳圖譜從基因水平解釋DL特征，同時(shí)需要進(jìn)一步探索DL-CPH模型與CPH模型的更優(yōu)結(jié)合。

基于病理切片、血清學(xué)結(jié)果、miRNA、CT影像等信息的OC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)結(jié)果較理想，尤其是SVM和DL模型表現(xiàn)良好，但各項(xiàng)研究仍存在局限性，未來(lái)可以考慮從研究對(duì)象數(shù)量、預(yù)測(cè)信息種類(lèi)、算法模型等方面進(jìn)行改進(jìn)和探索。

4.2 機(jī)器學(xué)習(xí)在構(gòu)建OC預(yù)后模型中的應(yīng)用

2015年Enshaei等[18]構(gòu)建了一個(gè)人工智能（artificial intelligence,AI）模型，并與Logistic回歸等傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行比較。結(jié)果顯示AI模型與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型相比預(yù)測(cè)存活率的準(zhǔn)確度更高，更重要的是在未來(lái)隨著數(shù)據(jù)集數(shù)量和相關(guān)性的提高，AI模型的性能會(huì)大大提升。Sun等[19]開(kāi)發(fā)了一個(gè)SVM化療耐藥分類(lèi)器來(lái)預(yù)測(cè)HGSOC患者的化療反應(yīng)，結(jié)果表明SVM分類(lèi)器能更好地預(yù)測(cè)患者的化療反應(yīng)、無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival,PFS）和總生存（overall survival,OS）情況。但沒(méi)有在全基因組中分析，可能會(huì)存在某些相關(guān)分子生物標(biāo)志物無(wú)法納入模型，因此需要利用更多的前瞻性多中心樣本來(lái)驗(yàn)證分類(lèi)器預(yù)測(cè)結(jié)果，未來(lái)有可能幫助針對(duì)潛在的化療耐藥患者做出更好的臨床決策來(lái)改善預(yù)后。2018年Bogani等[20]利用ANN評(píng)估不同因素對(duì)二次細(xì)胞減滅術(shù)的影響，最主要的影響因素有無(wú)病間隔、僅腹膜后復(fù)發(fā)、初次手術(shù)后殘余病變和FIGO分期，影響總生存率的最重要因素是無(wú)病間隔。然而該研究采用的是單中心回顧性研究設(shè)計(jì)，故研究結(jié)果不能運(yùn)用到整體卵巢癌患者中。

此外有研究顯示機(jī)器學(xué)習(xí)被運(yùn)用于卵巢癌預(yù)后影響因素的篩選，2016年Wang等[21]運(yùn)用馬爾可夫聚類(lèi)和主成分分析識(shí)別出與卵巢癌預(yù)后有關(guān)的14個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)模塊。2019年Lu等[22]利用機(jī)器學(xué)習(xí)，從4類(lèi)放射性描述特征中推導(dǎo)出原發(fā)性卵巢腫瘤預(yù)后相關(guān)的非侵入性匯總統(tǒng)計(jì)量。

研究人員在構(gòu)建OC預(yù)后模型時(shí)，不僅需要對(duì)患者生存情況進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估，更重要的是能夠篩選出可能影響OC預(yù)后的因素，進(jìn)一步幫助醫(yī)生采取更好的臨床決策，提升潛在化療耐藥患者的預(yù)后情況。在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，未來(lái)需要結(jié)合多方面信息進(jìn)行多中心研究，以期早日將模型應(yīng)用于臨床造福患者。

各類(lèi)機(jī)器學(xué)習(xí)模型在OC診斷及預(yù)后研究中的表現(xiàn)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型，但同樣存在許多局限性。第一，納入樣本量小，樣本來(lái)源單一，限制了異質(zhì)性人群的適用性；第二，OC分型較多，每種亞型的發(fā)病機(jī)制、分子變化、臨床行為、化療敏感度和預(yù)后均不同，針對(duì)某種單一亞型建立的模型預(yù)測(cè)能力受到限制，難以推廣；第三，回顧性研究設(shè)計(jì)存在信息偏倚；第四，無(wú)法對(duì)未發(fā)表的影響因素進(jìn)行分析；第五，不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型均存在優(yōu)缺點(diǎn)，僅利用單一模型存在無(wú)法規(guī)避的算法缺陷。

5 總結(jié)

總的來(lái)說(shuō)，機(jī)器學(xué)習(xí)在OC臨床診斷和預(yù)后方面的研究均表現(xiàn)出較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，其前景良好，為臨床治療提供新的思路，但目前無(wú)法推廣至臨床，仍面臨數(shù)據(jù)的可及性、模型魯棒性和泛化性、結(jié)果的可解釋性等挑戰(zhàn)[23]，未來(lái)需要大規(guī)模的前瞻性研究對(duì)各類(lèi)模型的結(jié)果進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。