盧毅 陳凡 葉慧玲 錢龍奇

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME )是糖尿病患者視力受損的主要原因之一,病情嚴重者可導致失明[1]中國糖尿病的患病率為9.7%～11.6%,其中DME患者約占6.2%約570萬人口,DME的治療方案一直為眼科廣泛關注的熱點與存在爭議的焦點,現階段,DME的臨床治療方案仍多種多樣,包括激光光凝治療、抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療、激素和手術治療等,但尚缺乏統(tǒng)一的標準來規(guī)范治療方案[2，3]。2018歐洲視網膜專家協(xié)會(European Society of Retina Specialists,EURETINA)發(fā)布指南指出對于新發(fā)的DME患者不論是否累及黃斑中心凹抗VEGF均是一線治療方法[4，5]。盡管現階段把抗VEGF治療提高到了極為重要的層次,但VEGF作為調控血管發(fā)生、維持血管內皮細胞功能的關鍵因子,反復進行抗VEGF藥物治療是否會加重眼底視網膜缺血以及缺氧狀態(tài)成為人們爭論的話題[6，7]。因此本研究依據相干光層析成像術(optical coherence tomography,OCT)根據其影像學特征與病變發(fā)生的視網膜層次將其按病理類型分為彌漫水腫(diffuse retinal thickening,DRT)型、囊樣水腫(cystoid macular edema,CME)型、漿液性視網膜脫離(serous retinal detachment,SRD)型,探究不同分型下玻璃體腔抗VEGF治療療效的差異,為更精準個體化的DME治療方案仍提供理論依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性病例研究。2018年4月至2020年4月，于我院采用玻璃體腔抗VEGF治療的符合EURETINA診斷標準[8]的DME患者149例(159只眼)。其中男性81例(83只眼)，女性68例(76只眼)，年齡42～78歲，平均年齡(56±9.14)歲。依據OCT將其分DRT組(75例)、CME組(53例)、SRD組(31例)。納入標準：(1)符合EURETINA對DME診斷標準；(2)未進行過抗VEGF、糖皮質激素及黃斑區(qū)激光治療者；(3)年齡>18歲，Ⅱ型糖尿病史OCT典型準確分型者。排除標準：(1)青光眼、眼外傷、高度近視、任何形式的眼內手術等者；(2)嚴重的屈光介質混濁影響OCT檢查質量，如嚴重白內障、玻璃體出血者；(3)排除嚴重的心、肝、腎、內分泌功能不全患者及認知有嚴重障礙者。本研究經醫(yī)學倫理委員會審核批準后執(zhí)行。

二、方法

所有患者均接受連續(xù)3個月每月1次的玻璃體內注射0.05 mg/0.5 ml雷珠單抗治療。治療前后均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、非接觸式眼壓、裂隙燈生物顯微鏡、間接檢眼鏡、OCT檢查。BCVA采用國際標準視力表進行。OCT檢查:采用RTVue XR Avanti 設備(掃描速度 7 萬次/ s,波長 840 nm,頻度 30 幀/ s)進行 OCT 檢查,以黃斑中心凹為中心的 6 mm×6 mm 區(qū)域進行掃描, 用 AngioVua 軟件分析 OCT 圖像,輸出黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness,CMT),并觀察視網膜下纖維化(視網膜下區(qū)域顯示有高反射信號物質)情況。隨訪觀察不良反應及并發(fā)癥發(fā)生情況。治療效果評定標準:(1)有效:患眼治療后視力提高 2 行及以上;(2)穩(wěn)定:患眼治療后視力提高 2 行以內;(3) 無效:患眼治療后視力降低。

三、統(tǒng)計學分析方法

結 果

一、基線資料均一性的檢驗

對比觀察組與對照組臨床基線資料情況，結果顯示患者基線資料在年齡、性別、身體質量指數(body mass index,BMI)、病程、發(fā)病部位中無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，資料有較好的均一性。見表1。

表1 基線資料均一性比較

二、抗VEGF治療后臨床有效率的比較

通過對各組玻璃體腔抗VEGF治療后的臨床療效分析，結果顯示DRT組、CME組的有效率顯著高于SRD組(P<0.05)；DRT組與CME組有效率無顯著的統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 臨床有效率的比較

三、抗VEGF治療前后CMT、BCVA的比較

通過對各組玻璃體腔抗VEGF治療前后CMT、BCVA的分析，結果顯示DRT組、CME組、SRD組治療后相對于治療前的CMT顯著降低(P<0.05)，BCVA顯著增高(P<0.05)；治療后的組間比較顯示，DRT組、CME組的CMT顯著低于SRD組(P<0.05)，BCVA顯著高于SRD組(P<0.05)。見表3。

表3 抗VEGF治療前后CMT、BCVA的比較

四、抗VEGF治療后不良反應情況比較

通過對各組玻璃體腔抗VEGF治療后不良反應情況分析，結果顯示，DRT、CME的不良反應發(fā)生率顯著低于SRD組(P<0.05)。見表4。

表4 抗VEGF治療后不良反應情況比較

討 論

DME是黃斑區(qū)內毛細血管滲漏導致黃斑中心2個視盤直徑視網膜增厚，主要表現為患者視力下降、視物模糊，嚴重者可致失明[9]。血-視網膜屏障(blood retinal barrier, BRB)的破壞是DME形成的主要機制。高血糖、VEGF 升高等各種原因引起組織缺氧、血管內皮細胞結構破壞、周細胞壞死及色素上皮細胞的損傷等, 均可導致BRB結構受損, 細胞外液進入神經上皮層，引起視網膜神經上皮層水腫或脫離[10]。近年來研究表明，VEGF是DME發(fā)生的重要因子，抗VEGF藥物可抑制新生血管生成、降低血管通透性，促進黃斑區(qū)滲液的吸收，從而達到治療黃斑水腫的作用。目前抗VEGF藥物已經成為DME的一線治療藥物，但臨床療效不盡相同。

OCT是檢查視網膜形態(tài)學的重要方法，用于臨床診斷并觀察DME變化。根據DME在OCT上的不同表現特征將其分為彌漫水腫型(DRT)、囊樣水腫型(CME)、漿液性視網膜脫離型(SRD)[11]。OCT檢查顯示DRT主要發(fā)生在外叢狀層，CME病變主要存在于內核層與外叢狀層，SRD的細胞外液主要存在光感受器細胞外節(jié)段和RPE層之間[12]。

本研究回顧性分析不同分型DME抗VEGF藥物治療療效的差異。通過對各組玻璃體腔抗VEGF治療后的臨床療效分析，結果顯示3組治療前后黃斑水腫均有好轉(P<0.05)，BCVA提高(P<0.05)，但DRT組、CME組的有效率高于SRD組(P<0.05)；DRT組與CME組有效率無顯著的統(tǒng)計學差異(P>0.05)。國外有研究發(fā)現相比于DRT及CME，抗VEGF藥物治療對SRD療效較差[13]。Hoon等[14]研究不同OCT分型DME玻璃體腔注射雷珠單抗的治療效果，發(fā)現相比于SRD和CME，DRT僅需較少的注射次數便可獲得良好的治療效果。這可能與3種類型黃斑水腫的發(fā)病機制有關，DRT型和CME型主要是由于血視網膜內屏障破壞導致Müller細胞水腫、壞死，與VEGF關系密切；而SRD的發(fā)生與血視網膜外屏障功能障礙引起視網膜下液體的蓄積有關，與各類炎癥因子相關[13，15]?？筕EGF藥物通過結合VEGF阻斷信號傳導，進而減輕因血管滲漏引起的視網膜水腫，但盡管VEGF具有滲漏調節(jié)作用，而炎癥作用使得機體滲出液堆積進而加劇水腫的形成。因此DRT、CME療效優(yōu)于SRD。

本研究通過對各組玻璃體腔抗VEGF治療后不良反應情況分析，結果顯示，DRT、CME組不良反應發(fā)生率低于SRD組(P<0.05)。這可能與樣本量較小相關，且出現的大多為眼壓一過性升高、球結膜下出血等短期并發(fā)癥。長遠來看，DRT型、CME型、SRD型的安全性應是一致的。

綜上所述，DRT型、CME型、SRD型的DME，進行玻璃體腔抗VEGF治療療效存在差異,且DRT型CME型使用抗VEGF治療結局優(yōu)于SRD型，不良反應低于SRD型。因此臨床應用過程中因根據個體的具體情況，施行更精準個體化的DME治療方案。由于本研究為回顧性研究，樣本數量、隨訪時間和評價標準等方面還存在一些不足，其研究結果有待多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗進一步驗證。