李 薇 唐 璐 王莉茹 劉嬌嬌 崔方圓

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

偏頭痛多反復(fù)發(fā)作，可嚴(yán)重影響患者的日常生活，全球總體患病率為14.4%，其中女性為18.9%，男性為9.8%［1］。目前偏頭痛尚不能根治，西醫(yī)急性期多使用非甾體抗炎藥、曲坦類藥物等，可快速鎮(zhèn)痛，但具有成癮性［2］。預(yù)防性治療常用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等，長期用藥可能導(dǎo)致抑郁、椎體外系統(tǒng)癥狀。中醫(yī)治療以湯藥為主，療效顯著，但是起效時間長、不易攜帶，患者依從性差［3］。鼻內(nèi)給藥操作簡便，已用于多種腦部疾病的治療，如偏頭痛、阿爾茲海默病、抑郁癥等［4］。國際頭痛學(xué)會建議使用鼻內(nèi)制劑治療偏頭痛急性發(fā)作［5］。鼻療法是一種傳統(tǒng)中醫(yī)外治法［6］，多使用塞、滴、搐、嗅等法使中藥經(jīng)鼻腔吸收以治療疾?。?］。本研究基于偏頭痛周期性發(fā)作的特點，從即時效應(yīng)和短期療效兩方面評價鼻療法的有效性，即時效應(yīng)觀察鼻療法治療頭痛急性發(fā)作的療效，短期療效觀察連續(xù)用藥至少1個療程后癥狀改善情況，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對照試驗，無論是否使用盲法，語種限中英文；研究對象明確診斷為偏頭痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際頭痛疾患分類（ICHD-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ）［8-10］，年齡≥18歲，性別、病例來源及疾病嚴(yán)重程度不限；干預(yù)措施為試驗組為鼻療法或鼻療法聯(lián)合口服藥物治療；對照組為口服藥物治療，藥物種類不限；主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為疼痛程度和不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；干預(yù)措施包括針灸（麥粒灸、頭針和耳針等）、按摩、耳穴壓豆等療法。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索 Pubmed、The Cochrane Libarary、Embase、Web of science、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年6月。中文檢索詞：中藥、偏頭痛、血管神經(jīng)性頭痛、鼻腔給藥、塞鼻、搐鼻、滴鼻等。英文檢索詞：migraine、intranasal administration等；以PubMed為例，檢索式如下。#1"Migraine Disoeders"OR"Migraine"OR"Migraine Headache"OR"Acute Confusional Migraine"OR "Status Migrainosus"OR"Hemicrania Migraine"；#2"Administration，Intranasal"OR"Intranasal Drug Administration"OR"Administration，Intranasal Drug"OR"Nasal Administration"；#3"Medicine，Chinese Traditional"OR"Traditional Chinese Medicine"；#4"randomized controlled trial"；#5#1 AND#2 AND#3 AND#4。

1.3 資料提取

2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并核對。如有分歧，與第三方協(xié)商解決。使用Excel建立資料表，主要提取內(nèi)容為題目、第一作者、方法學(xué)特征、基線情況、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.4 偏倚風(fēng)險評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具［11］評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、有無盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇偏倚和其他偏倚等；使用Jadad評分工具評分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量［12］。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評價

應(yīng)用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，包括高、中、低、極低4級。最初等級質(zhì)量為高，如存在偏倚風(fēng)險、不一致性、發(fā)表偏倚等則需要降級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件分析，二分類變量采用相對危險度（RR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)；連續(xù)型變量的測量單位相同時，采用加權(quán)均方差（WMD）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，否則采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD），區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗水準(zhǔn)為α=0.1），結(jié)合I2定量判定異質(zhì)性大小。如無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若存在異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若仍無法消除異質(zhì)性，謹(jǐn)慎采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初步檢索到208篇文獻(xiàn)，通過去除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀摘要及全文最終納入12篇文獻(xiàn)。篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。納入12篇RCT，共1 187例患者，試驗組617例，對照組570例，其中6項研究［13-18］觀察鼻療法的即時效應(yīng)，6項［19-24］觀察短期療效。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

隨機(jī)化方法：3篇［13-14，19］采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇［22］依據(jù)治療措施分組，其余文獻(xiàn)提及隨機(jī)。分配隱藏：2篇［14，19］采用順序編號分配隱藏，其余文獻(xiàn)未提及。盲法：2篇［13，19］研究采用評價者盲法，1篇文獻(xiàn)［17］僅提及單盲，其余文獻(xiàn)未提及。隨訪：4篇文獻(xiàn)［14，19-20，22］提及隨訪。結(jié)果完整性：3篇文獻(xiàn)［14，18-19］報告病例脫落情況；所有納入文獻(xiàn)均未提及其他偏倚。Jaded 評分：2 篇文獻(xiàn)［14，19］為高質(zhì)量，其余為低質(zhì)量。偏倚風(fēng)險結(jié)果評價見表2、圖2～圖3。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險比例圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險匯總圖

2.4 鼻療法治療偏頭痛臨床療效的Meta分析

2.4.1 急性期即刻止痛效應(yīng) 1）有效率。6項［13-18］研究報告了急性期有效率，干預(yù)措施為鼻療法對比口服藥物，研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.40，I2=2%），鼻療法即時效應(yīng)優(yōu)于口服藥物（RR=1.22，95%CI［1.12，1.33］，P＜0.001），見圖4。2）疼痛程度。偏頭痛急性期療效評價指標(biāo)為治療后2 h疼痛程度［25］：1項研究［17］使用頭痛指數(shù)［26］描述患者用藥后2 h疼痛程度，鼻療法優(yōu)于口服藥物（WMD=-2.19，95%CI［-3.17，-1.21］，P=0.01）；1項研究［14］使用VAS評分描述用藥后2 h疼痛程度，鼻療法與口服藥物無差異（WMD=-0.17，95%CI［-1.45，1.11］，P=0.79），但是鼻療法治療30 min后療效優(yōu)于口服藥物（WMD=-0.62，95%CI［-1.18，-0.06］，P=0.03）。

圖4 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛即時效應(yīng)比較的Meta分析森林圖

2.4.2 短期療效 1）有效率。6項［19-24］研究觀察鼻療法治療偏頭痛的短期療效，各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.55，I2=0），治療組優(yōu)于對照組（RR=1.12，95%CI［1.06，1.19］，P＜0.001）。進(jìn)行亞組分析，3項研究［19，22，24］干預(yù)措施為鼻療法對比口服藥物（RR=1.09，95%CI［1.00，1.19］，P=0.04）；3 項研究［20-21，23］干預(yù)措施為鼻療法聯(lián)合口服藥物對比口服藥物（RR=1.16，95%CI［1.07，1.25］，P＜0.001），提示鼻療法單獨應(yīng)用或聯(lián)合口服藥物療效均優(yōu)于口服藥物，見圖5。2）疼痛程度。3 項研究［19，22，24］報告了治療后頭痛程度，干預(yù)措施為鼻療法對比口服藥物，對照組157例，試驗組156例，研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=98%），進(jìn)行敏感性分析，從森林圖（圖6）可見，付文洋研究［19］的可信區(qū)間與其他研究差異較大，剔除該項研究后采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，鼻療法優(yōu)于口服藥物（WMD=-2.21，95%CI［-3.94，-0.47］，P=0.01），見圖 7。該研究異質(zhì)性較大的原因可能是：（1）鼻療法不同：付文洋研究中試驗組使用嗅鼻法，其余兩組均為噴鼻法，藥物與鼻黏膜的接觸面積影響藥物吸收；（2）對照組用藥不同，付文洋研究中對照組口服中成藥，其余2項研究對照組均口服西藥；（3）干預(yù)時長不同，付文洋研究干預(yù)56 d，其余2項研究干預(yù)時長為30 d。

圖5 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛短期療效的Meta分析森林圖

圖6 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛VAS評分比較的Meta分析森林圖

圖7 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛VAS評分比較的Meta分析森林圖（剔除后）

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 有4項研究［14，18-19，22］報告了不良反應(yīng)，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%），鼻療法不良反應(yīng)發(fā)生率低于口服藥物（RR=0.27，95%CI［0.10，0.73］，P=0.01），見圖8。

圖8 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

以各研究有效率的RR值為橫軸，研究的樣本量為縱軸做漏斗圖，研究大致均勻分布于垂直線兩側(cè)，呈倒置漏斗狀，見圖9。納入研究的發(fā)表偏倚基本得到控制，研究結(jié)論基本可靠。

圖9 鼻療法vs口服給藥治療偏頭痛有效率的漏斗圖

2.6 結(jié)局指標(biāo)的GRADE評價

采用GRADEpro3.6.1軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量等級評價，結(jié)局指標(biāo)證據(jù)等級見表3。

表3 鼻療法治療偏頭痛有效性及安全性系統(tǒng)評價結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)等級

3 討 論

鼻療法治療疾病歷史悠久，《傷寒雜病論》記載運用鼻療法治療頭痛，此后醫(yī)家對鼻腦關(guān)系多有論述，如《景岳全書》“正以氣通于鼻，鼻通于腦”，除直接相通外，手足陽明經(jīng)、手太陽經(jīng)等皆循行于鼻竅，將鼻與頭面部及五臟六腑相聯(lián)系。現(xiàn)代解剖學(xué)研究顯示藥物經(jīng)鼻入腦主要通過嗅覺通路、三叉神經(jīng)通路［27］。鼻療法可通過調(diào)節(jié)血管舒縮，調(diào)控痛覺通路，減少氧化應(yīng)激等改善偏頭痛癥狀［28-29］。

本研究共納入12項研究，結(jié)果顯示鼻療法能有效減輕疼痛程度，可作為偏頭痛急性期即刻止痛及預(yù)防性治療的有效手段。一項偏頭痛急性期研究［14］報道鼻療法治療30 min后VAS評分改善程度優(yōu)于口服藥物，2 h后VAS評分與口服給藥無差異，鼻療法治療偏頭痛急性發(fā)作可能存在藥效持續(xù)時間短的不足。安全性方面，2項研究［13，17］報道鼻療法不良反應(yīng)為鼻塞、鼻腔刺激感，4 項研究［13，17-18，21］報道口服藥物的不良反應(yīng)，包括上腹不適、手腳麻木、肌痛等，鼻療法不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于口服給藥。鼻療法可避免首過效應(yīng)，用藥劑量小，應(yīng)重視鼻療法在偏頭痛中的臨床應(yīng)用。

本研究尚存在以下局限性：1）納入研究存在偏倚風(fēng)險：部分研究未描述隨機(jī)化方法、分配隱藏及盲法，可信度低；2）陽性結(jié)果更容易發(fā)表，可能存在結(jié)果偏差；3）納入研究鼻療法、鼻療藥物、口服藥物及療程不同，導(dǎo)致療效差異；4）納入研究數(shù)量少，影響結(jié)果可靠性。采用GRADE系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量，結(jié)果顯示除臨床有效率證據(jù)質(zhì)量為低外，其余結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量均為極低。鼻療法的有效性及安全性仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗證，不同的鼻腔給藥方式對藥物吸收的影響及用藥劑量差異也需要更深入的研究。