盧燕玲, 黃佳娜, 曾智, 曾海濤

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(廣東廣州 510655)

慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis,CE)是子宮內(nèi)膜上一種持續(xù)存在的局灶性的慢性炎癥[1]，被認(rèn)為與不孕癥密切相關(guān)[2]。CE常見癥狀是異常子宮出血或盆腔疼痛，甚至有部分患者并無癥狀[3]。目前，CE診斷仍頗具爭議，尤其是宮腔鏡檢查對CE確診以及病情嚴(yán)重程度的確切價(jià)值。CE診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理組織檢查在子宮內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞存在[4]。近年來增加使用免疫組織化學(xué)染色，在間質(zhì)更容易發(fā)現(xiàn)CD138陽性細(xì)胞(漿細(xì)胞)[5-6]。宮腔鏡能夠在直視下發(fā)現(xiàn)子宮腔內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)、內(nèi)膜形態(tài)的外在表觀，通過放大圖像，較為清楚地識(shí)別宮腔內(nèi)膜的解剖學(xué)變化。因此，宮腔鏡檢查成為不孕癥婦女篩查宮腔因素的手段。然而，宮腔鏡攝像系統(tǒng)的CE診斷依賴于宮腔鏡醫(yī)生的主觀觀點(diǎn)，目前尚無宮腔鏡CE診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)，根據(jù)前人的研究，大部分學(xué)者比較支持微小息肉、草莓征、星星征及間質(zhì)水腫為CE的圖像特征[7]。宮腔鏡是否適合作為檢測CE的一線診斷工具呢？ 通過這項(xiàng)研究，以子宮內(nèi)膜間質(zhì)CD138細(xì)胞陽性作為診斷CE的金標(biāo)準(zhǔn)，評估宮腔鏡檢查的敏感度、特異度和診斷準(zhǔn)確度，以期進(jìn)一步探究宮腔鏡檢查在CE診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年8—10月就診于中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖中心門診不孕癥患者，全部患者均進(jìn)行了宮腔鏡檢查及病理檢查(HE染色并免疫組織化學(xué)染色)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)婦科頒布的不孕癥指南[8]，符合不孕癥診斷；(2)宮腔鏡圖片資料保存完整，有病理完整報(bào)告；(3)所有患者及家屬均知情，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有急性期感染；(2)子宮內(nèi)膜癌病史；(3)有認(rèn)知障礙；(4)合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病或傳染病。

1.2 檢查方法 采用生理鹽水作為膨?qū)m介質(zhì)進(jìn)行德國史托斯宮腔鏡檢查，檢查操作及鏡下診斷均由本院兩位高年資主治醫(yī)生實(shí)施；患者均在月經(jīng)期結(jié)束的第3～5天進(jìn)行宮腔鏡檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下任意一項(xiàng)即為陽性：內(nèi)膜充血(含草莓征、星星征)、間質(zhì)水腫、微小息肉[9]。

所有宮腔鏡檢查后均有內(nèi)膜活檢，使用刮匙活檢病理報(bào)告格式為免疫組化染色間質(zhì)內(nèi)見CD138陽性細(xì)胞。也稱為尋找子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞(endometrial stromal plasmacyte, ESPC)，是診斷CE最傳統(tǒng)的方法[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。從宮腔鏡影像系統(tǒng)將數(shù)據(jù)導(dǎo)出Excel表格，從病理報(bào)告系統(tǒng)將病理數(shù)據(jù)導(dǎo)出Excel表格，使用VLOOKUP等方法將數(shù)據(jù)合并、提取，描述研究人群特征及宮腔鏡下特征。分類變量用率表示，診斷性試驗(yàn)采用McNemar2檢驗(yàn)，繪制ROC曲線評估宮腔鏡診斷價(jià)值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本特征 最終共418例不孕癥患者納入本研究?；颊吣挲g22～49歲，平均(33.83±5.36)歲，宮腔鏡檢查基本特征見表1。

表1 納入對象宮腔鏡檢查的基本特征

2.2 宮腔鏡診斷CE的評價(jià) 以免疫組織化學(xué)染色間質(zhì)發(fā)現(xiàn)CD138陽性細(xì)胞為金標(biāo)準(zhǔn)，陽性為127例(發(fā)病率30.38%)，其中有49例宮腔鏡診斷與組織病理學(xué)診斷一致，見表2。宮腔鏡相對于病理學(xué)診斷慢性子宮內(nèi)膜炎，它的敏感度為38.58%，特異度為74.57%，陽性預(yù)測值為25.43%，陰性預(yù)測值為61.42%，陽性似然比為1.52，陰性似然比為0.82，準(zhǔn)確度為63.64%。McNemar2檢驗(yàn)P值為0.808，P>0.05，兩種檢查方法陽性檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC 曲線見圖1，曲線下面積為0.566，P<0.05，表明宮腔鏡檢查相對于病理間質(zhì)中找到CD138陽性細(xì)胞，有較低的準(zhǔn)確性，診斷效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 宮腔鏡診斷CE的ROC曲線(曲線下面積0.566)

表2 宮腔鏡檢查診斷CE與組織病理學(xué)的比較 例

2.3 宮腔鏡鏡下特征 根據(jù)49例真陽性圖片復(fù)習(xí)，表3是在宮腔鏡下CE一般的圖像特征情況，49例CE宮腔鏡下可見18例微小息肉，15例內(nèi)膜充血，7例血管增生，5例間質(zhì)水腫。在78例假陰性的宮腔鏡圖片中，找到一些不典型的圖像特征，例如內(nèi)膜輕度充血(淡紅色)容易漏診(圖2-A)；圖像偏白容易漏診(圖2-B)；血管增生而內(nèi)膜無明顯充血也易被漏診(圖2-C)。

表3 CE圖像特征

3 討論

CE診斷的明確在育齡婦女的不孕問題、輔助生殖技術(shù)應(yīng)用以及減少孕期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)方面都有重要作用[10-11]。盡管漿細(xì)胞浸潤是CE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，宮腔鏡檢查也得到了許多研究者的推崇。在本研究中，我們通過3種常見的宮腔鏡圖像特征去診斷CE，并與現(xiàn)有金標(biāo)準(zhǔn)比較。經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為CE的女性有30.38%，而宮腔鏡檢出率為29.43%，它的敏感度為38.58%、特異度為74.57%、陽性預(yù)測值為25.43%、陰性預(yù)測值為61.42%、準(zhǔn)確度為63.64%。雖然2檢驗(yàn)表明這兩種檢查方法陽性檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是ROC 曲線下面積為0.566，表明宮腔鏡檢查相對于病理間質(zhì)中找到CD138陽性細(xì)胞，有較低的準(zhǔn)確性。這個(gè)研究結(jié)果說明宮腔鏡檢查對CE的獨(dú)立診斷價(jià)值有限，仍然需要結(jié)合組織病理學(xué)指導(dǎo)臨床CE診治。但是根據(jù)本研究對圖像特征的研習(xí)，發(fā)現(xiàn)不能忽視宮腔鏡下不典型的圖像特征。在未來的進(jìn)一步研習(xí)中，可以通過預(yù)測模型、學(xué)習(xí)曲線研究設(shè)立宮腔鏡下CE獨(dú)立診斷體系。

注：A：整個(gè)宮腔內(nèi)膜較正常宮腔顏色稍深；B：整個(gè)宮腔內(nèi)膜較正常宮腔顏色稍白，稍肥厚；C：整個(gè)宮底部布滿了增粗的血管

3.1 探討本研究宮腔鏡檢查與組織病理學(xué)不一致的原因 多項(xiàng)研究表明，宮腔鏡在CE篩查的價(jià)值較為有限，尤其是在無癥狀的不育婦女中，往往存在宮腔鏡與組織病理學(xué)不一致的情況[12]。

CE組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)就是子宮內(nèi)膜間質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞的浸潤[1]。目前可以通過HE染色和CD138免疫組化染色來檢出子宮內(nèi)膜組織中的漿細(xì)胞。免疫組化染色方法相對于HE染色更敏感，因此一些學(xué)者研究認(rèn)為免疫組化染色可能存在過度診斷CE的情況[13]。

另外CE本來就是一種局灶性的病變，分布并不均勻，而目前病理標(biāo)本通常是盲取，是否可能存在病理未能定位到病變的部位？或者息肉組織可能會(huì)在取材中因被破碎而遺漏？取組織量太少導(dǎo)致病理醫(yī)生漏診？

建議在未來的研究中嘗試在宮腔鏡直視下取材，或者全面取材后復(fù)查宮腔鏡，以便明確是否取到了全部組織，對于息肉等組織則建議用定位活檢鉗等器械完整取出。通過這種方法，可以更理想地研究圖像特征與組織病理學(xué)之間的聯(lián)系，研究學(xué)習(xí)曲線。

3.2 探討宮腔鏡CE標(biāo)準(zhǔn)的確定

3.2.1 尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) 近年來不少學(xué)者提出了宮腔鏡下CE的診斷系統(tǒng)，典型的CE宮腔鏡圖像大家公認(rèn)是“草莓狀內(nèi)膜”[14]，這屬于一種內(nèi)膜充血的嚴(yán)重情況。然而往往臨床上更常見到的是散在的或局灶的點(diǎn)狀病灶，或者彌漫而不典型，或者表現(xiàn)為基質(zhì)均勻水腫或非均質(zhì)子宮內(nèi)膜增厚，非常容易被忽略。所以如果這些征象同時(shí)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上，CE的診斷可能更準(zhǔn)確。有研究提出了微小息肉(<1 mm)與CE也有很強(qiáng)的相關(guān)性[15]。Song等[16]研究認(rèn)為這些征象的存在應(yīng)起到提醒作用，但是這些圖像特征并不能確定診斷，因?yàn)樵谒麄兊幕仡櫺匝芯恐?，宮腔鏡的診斷準(zhǔn)確度(67%)相當(dāng)適中。在另外一項(xiàng)隨機(jī)對照觀察者研究中，Cicinelli等[17]提出了建立CE診斷的“德爾菲”診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)草莓狀內(nèi)膜;(2)出血點(diǎn);(3)局灶性充血;(4)微小息肉>1 mm;(5)水腫所致子宮內(nèi)膜厚而蒼白;根據(jù)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)提高了宮腔鏡檢查人員檢測CE的水平，降低假陽性率。

3.2.2 不同臨床疾病下CE宮腔鏡也有不同的圖像特點(diǎn) Cicinelli等[15]的其中一項(xiàng)研究就指出CE是子宮內(nèi)膜息肉或息肉樣增生；另一項(xiàng)回顧性研究[18]也支持子宮內(nèi)膜息肉與CE存在密切相關(guān)，在患有異常子宮出血的婦女中，宮腔鏡診斷為子宮內(nèi)膜息肉的婦女患CE的可能性(61.7%)高于無子宮內(nèi)膜息肉的婦女(24.2%)。在患有不孕癥的婦女中，更常見的宮腔鏡圖像特征是發(fā)現(xiàn)“星星圖”，在紅色充血區(qū)域中見白色點(diǎn)狀或斑塊狀的圖像，局部或分散在整個(gè)宮腔[19]。

本研究最后研習(xí)了本研究中的宮腔鏡圖片，發(fā)現(xiàn)容易讓宮腔鏡醫(yī)生漏診的圖像是淡紅的充血病灶，輕微內(nèi)膜蒼白水腫，單一血管增生無合并子宮內(nèi)膜特征等，而這些圖片對應(yīng)的免疫組織化學(xué)病理報(bào)告，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)每高倍鏡下存在1～9個(gè)CD138陽性細(xì)胞。

因此，在未來的研究中，通過這些圖像下精準(zhǔn)取材，根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行圖片復(fù)習(xí)，進(jìn)一步分析若存在不典型圖像特征，通過建模明確它們在診斷CE中的權(quán)重和價(jià)值。并根據(jù)圖片結(jié)合病理研習(xí)結(jié)果，研究宮腔鏡檢查醫(yī)生的學(xué)習(xí)曲線。更好地運(yùn)用宮腔鏡這個(gè)可視工具，提高CE患者的篩查率。