馬培宏，尹 濤，孫睿睿，何昭璇，曾 芳

（成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院/第三附屬醫(yī)院 成都610075）

腦腸軸功能失常一直被認為是功能性胃腸?。‵unctional Gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）產(chǎn)生的重要原因，最新Rome IV標準認為FGIDs應(yīng)定義為因腦腸軸異常而發(fā)生的疾病[1]。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，諸多研究采用包括磁共振技術(shù)（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（Positron Emission Computed Tomography，PET）等在內(nèi)的腦影像技術(shù)，試圖從腦腸軸之間的雙向網(wǎng)狀環(huán)路對胃腸功能的調(diào)節(jié)作用切入，揭示FGIDs復(fù)雜的中樞發(fā)病機制。截止2019年6月，基于神經(jīng)影像技術(shù)已發(fā)表近200篇FGIDs研究SCI收錄論文和近100篇中文論文。其中，MRI以其時間和空間分辨率高、安全無輻射、價格適中和數(shù)據(jù)分析方式多樣等優(yōu)點成為FGIDs中樞病理變化研究中最常用的神經(jīng)影像技術(shù)。本研究依托國家級 項 目（No.81973960；No.81622052）及 省 級 項 目（No.2019JDTD0011）基于功能神經(jīng)影像技術(shù)對FGIDs中樞機制的相關(guān)研究，借助CiteSpace軟件對現(xiàn)有運用MRI技術(shù)研究FGIDs中樞病理變化相關(guān)文獻進行分析、總結(jié)，回顧本領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)況及研究熱點，以期整理現(xiàn)狀并為今后的FGIDs相關(guān)中樞神經(jīng)發(fā)病機制的研究提供文獻支持與借鑒思路。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在2019年6月29日在Web of Science數(shù)據(jù)庫進行檢索，為避免數(shù)據(jù)庫更新偏差，我們在同一天內(nèi)檢索所有搜索檢索式，檢索式見附錄，文獻時間跨度為1993-2019年，文獻類型為期刊文獻，納入以臨床研究、治療方案研究為主的文獻，共檢索出3153篇，經(jīng)人工篩選剔除與領(lǐng)域研究不相關(guān)文獻（2806篇），排除meeting abstract（58篇），data paper（1篇），correction（1篇），retraction（4篇），letter（17篇），note（14篇），early access（5篇），book chapter（27篇），editorial material（35篇），proceedings paper（185篇）等。剩余2806篇文獻，經(jīng)過人工篩選后，有151篇文獻與研究內(nèi)容相關(guān)。

1.2 研究方法

1.2.1 操作方法

使用基于JAVA平臺的CiteSpace［版本號為5.5.R2（64-bit）］軟件對納入的151篇文獻進行科學知識圖譜可視化分析[2]。將檢索數(shù)據(jù)的全記錄以純文本格式導(dǎo)出，以“download_XXX”命名，并將數(shù)據(jù)導(dǎo)人CiteSpace軟件。

CiteSpace軟件中參數(shù)設(shè)置如下：節(jié)點類型設(shè)置分別為通訊作者國籍（Nationality），機構(gòu)（Institution），作者（Author），文獻（Reference），雜志（Journal），關(guān)鍵詞（Keyword）。確定文獻起止時間為：1993-2019年，時間分區(qū)“Year Per Slice”設(shè)置值為3年，數(shù)據(jù)篩選為“Top 50 perslice”，即抽取每一時間片中被引頻次或出現(xiàn)頻次最高的50項數(shù)據(jù)。各個節(jié)點類型其余設(shè)置：術(shù)語來源（Term Source）均設(shè)置為默認全選，圖譜修剪的修正算法（Pruning）均選擇Pathfinder，Pruning sliced networks，Pruning the merged network視圖，可視化方式（Visualization）均選擇經(jīng)典視圖（Cluster View Static，Show Merged Network），然后點擊運行開始圖譜繪制。

1.2.2 指標含義

在CiteSpace生成圖中，節(jié)點大小表示頻次的大小，合作程度用連線表示，連線多少、粗細分別表示合作密切程度/頻次。

2 結(jié)果

2.1 基于磁共振技術(shù)的FGIDs研究論文的年度分布

從上圖看出，本領(lǐng)域從1993年開始發(fā)表相關(guān)文獻，往后文獻數(shù)量逐年呈上升趨勢，近5年發(fā)文每年近10篇，于2017年達到高峰，文獻發(fā)表數(shù)高達23篇。

2.2 國家與機構(gòu)分析圖

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)表論文數(shù)量排名前3的國家分別是美國（49篇），中國（36篇），德國（17篇）（圖2a）。發(fā)文排名前3的機構(gòu)分別是University Of California Los Angeles（19篇），Chengdu University Of TCM（15篇），Xidian University（13篇）（圖2b）。

根據(jù)CiteSpace分析結(jié)果，USA（0.73），CANADA（0.66），SWEDEN（0.66）為中心度排名前3的國家，中心度越高與國家研究的認可度呈正相關(guān)，高中心度代表該國家的研究越受關(guān)注與重視。從機構(gòu)分析圖譜中看（圖2d），中心度高的機構(gòu)主要為University Of California Los Angeles（0.08），Sichuan University（0.06），以及Xidian University（0.04）。

圖2 研究國家、機構(gòu)排名與合作網(wǎng)絡(luò)聚類視圖

2.3 文獻作者排名與研究者合作分析

圖1 基于磁共振技術(shù)的FGIDs研究論文的年度分布

發(fā)文頻次位于前3位的作者分別是Emeran A Mayer（18篇），K Tillisch（16篇），F(xiàn)ang Zeng（15篇）（圖3a）。通過對論文合作作者聚類分析中心度位于前3位的作者分別是Emeran A Mayer（0.03），F(xiàn)anrong Liang（0.03），K Tillisch（0.02）。

圖3 文獻作者排名（a）與研究者合作網(wǎng)絡(luò)聚類視圖（b）

2.4 期刊分析圖

發(fā)文量排名前10的雜志（圖4a）主要分為兩大類：胃腸疾病類與影像學類相關(guān)雜志。各期刊的共被引次數(shù)和期刊期間共被引程度情況，核心期刊為Gastroenterology，Gut，Neurogastroenty and Molity（圖4b）。

圖4 期刊發(fā)表排名（a）與被引期刊合作網(wǎng)絡(luò)聚類視圖（b）

2.5 關(guān)鍵詞分析圖

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖中（圖5a），節(jié)點的大小表示該關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次多少，節(jié)點越大表示關(guān)鍵詞頻次出現(xiàn)越多，節(jié)點間的連線表示兩個關(guān)鍵詞間的共現(xiàn)關(guān)系，在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，進行聚類分析，即按照主題相似性將這些詞匯分為若干聚類，聚類“文獻數(shù)量”的值代表了聚類的規(guī)模大小，規(guī)模大的聚類更具有代表性，同時聚類的緊密程度表示的是該聚類文獻的同質(zhì)性（圖5b）。

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖（a）與關(guān)鍵詞聚類視圖（b）

關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)與聚類分析結(jié)果主要以腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS），功能性消化不良（Functional Dyspepsia，F(xiàn)D）和 功 能 性 便 秘（Functional Constipation，F(xiàn)C）為主；研究熱點還包括精神，腦腸軸，中樞響應(yīng)機制，胃腸動力，性別差異和針灸等疾病相關(guān)發(fā)病機制或干預(yù)治療的作用機制的研究；除此，還涵蓋重點腦區(qū)的相關(guān)研究，其中Anterior Cingulate Cortex（前扣帶回皮，ACC），Prefrontal Cortex（前額葉皮質(zhì)，PFC）及Default Mode Network（默認網(wǎng)絡(luò)，DMN）等腦區(qū)與網(wǎng)絡(luò)為高頻關(guān)鍵詞與研究熱點。

3 討論

從以上CiteSpace數(shù)據(jù)分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，基于MRI技術(shù)的FGIDs中樞病理特征研究呈現(xiàn)出以下特點：

3.1 基于磁共振技術(shù)研究FGIDs的中樞病理特征已成為穩(wěn)定方向

判斷MRI技術(shù)已成為研究FGIDs中樞病理特征的穩(wěn)定方向主要基于以下幾個方面：首先，檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫中收錄的有關(guān)MRI技術(shù)研究FGIDs中樞病理特征的文獻，發(fā)文數(shù)量總體呈上升的趨勢，最早見于1993年，收錄的文獻數(shù)量在2017年呈現(xiàn)峰值，在近16年來，MRI技術(shù)在FGIDs中樞病理研究中的運用穩(wěn)中有升。其次，高發(fā)病率國家/地區(qū)對本領(lǐng)域研究有著高關(guān)注度，該領(lǐng)域的研究主要集中在北美洲的美國、加拿大，歐洲的德國、英國，以及亞洲的中國等，與FGIDs高發(fā)病區(qū)域一致[3,4]，這表明了高發(fā)病率的國家/地區(qū)對本領(lǐng)域研究的需要，研究地區(qū)間的不均衡性不僅與FGIDs的發(fā)病集中區(qū)域相關(guān)，還與科研水平存在密切關(guān)系。這在研究機構(gòu)合作圖譜中得到了佐證。第三，有穩(wěn)定的研究機構(gòu)和隊伍。本領(lǐng)域的研究機構(gòu)多為亞洲，北美洲，歐洲的科研機構(gòu)，其中中國（5家）、美國（3家）、荷蘭（1家）及日本（1家），這些機構(gòu)對該領(lǐng)域的關(guān)注度都有近10年以上，可以看出這些穩(wěn)定的研究機構(gòu)和隊伍為本領(lǐng)域所提供的堅實的研究基礎(chǔ)和方向。但在機構(gòu)合作圖譜中尚未形成明顯的合作網(wǎng)絡(luò)，機構(gòu)之間聯(lián)系較分散，這可能與MRI技術(shù)在胃腸疾病領(lǐng)域運用相對較晚、多中心的神經(jīng)影像研究實施不便等有關(guān)。第四，從文獻作者排名與研究者合作網(wǎng)絡(luò)聚類視圖結(jié)果看出Emeran A Mayer,K Tillisch，F(xiàn)ang Zeng，F(xiàn)anrong Liang等核心作者對本領(lǐng)域的研究方向有著引領(lǐng)作用。第五，高質(zhì)量的胃腸病類雜志或神經(jīng)影像類相關(guān)雜志如Gastroenterology，Gut，Neurogastroenty and Molity等對該領(lǐng)域有著持續(xù)的關(guān)注度。

3.2 腸易激綜合征、功能性消化不良以及功能性便秘是本方向的研究重點

IBS、FD和FC是FGIDs中的常見病、多發(fā)病，也是基于MRI技術(shù)的FGIDs中樞病理變化研究的重點。其中，關(guān)于IBS的研究論文共80篇，占文獻總數(shù)52.3%；關(guān)于FD的研究有26篇，占文獻總數(shù)的17.2%；關(guān)于FC的研究11篇，占文獻總數(shù)的7%。而通過CiteSpace對本領(lǐng)域文獻進行聚類分析后也證實上述3種疾病在本領(lǐng)域研究中最為常見。

在IBS的相關(guān)研究中，核心作者K Tillisch認為IBS中樞病理變化與調(diào)節(jié)內(nèi)臟信息處理的腦區(qū)具有顯著相關(guān)性[5]，伴有焦慮和抑郁等情緒異常的IBS患者在情感/認知相關(guān)腦區(qū)的功能或結(jié)構(gòu)存在異常[6]；其他有關(guān)IBS的研究還涉及針灸、藥物等干預(yù)治療IBS的中樞作用機制等[7-10]。

在FD的相關(guān)研究中，核心作者為Fang Zeng，F(xiàn)anRong Liang團隊。該團隊發(fā)表的研究論文占基于MRI的FD中樞病理變化研究的54%。該團隊研究顯示，F(xiàn)D患者存在顯著而廣泛的腦功能和結(jié)構(gòu)的變化[11-21]，患者的情緒狀態(tài)[18]、性別差異[19]都會對中樞病理變化產(chǎn)生影響；其他有關(guān)FD的研究還涉及針灸[22,23]等干預(yù)治療FD中樞作用機制等。此外，關(guān)于FD的MRI技術(shù)研究多為靜息態(tài)下的研究。

在FC的相關(guān)研究中，除了有研究運用MRI檢測腸道局部結(jié)構(gòu)與功能[24-26]，還有研究者運用MRI對FC中樞病理機制進行研究[27,28]。這與FGIDs中其他疾病運用MRI技術(shù)只研究腦部結(jié)構(gòu)與功能有所差異。在FC的研究中，除了研究FC與健康人之間的差異以外，還涉及便秘型IBS患者與FC患者之間的異同[29,30]。

3.3 前額葉皮質(zhì)，前扣帶回皮質(zhì)及默認網(wǎng)絡(luò)是FGIDs中樞病理變化研究高度關(guān)注的腦區(qū)

本研究中Anterior Cingulate Cortex（前扣帶回皮質(zhì)，ACC），#3 Prefrontal Cortex（前額葉皮質(zhì)，PFC）以及#10 Default Mode Network（默認網(wǎng)絡(luò)，DMN）腦區(qū)出現(xiàn)在CiteSpace關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜及共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)果中。

羅馬IV將FGIDs定義為因腦腸軸互動異常而發(fā)生的疾病，F(xiàn)GIDs患者胃腸癥狀會通過腸神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系，長期異常的神經(jīng)信號使中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而對胃腸運動、感覺功能產(chǎn)生異常調(diào)控。目前已通過腦成像研究揭示了FGIDs存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常，本研究結(jié)果中ACC、PFC是FGIDs研究的重點腦區(qū)。ACC是扣帶回的前半部分，由一系列功能各異的下級腦區(qū)構(gòu)成，并且有廣泛的纖維聯(lián)系。ACC作為內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域之一，對于情緒，胃腸道感覺信號等信息的處理，調(diào)控內(nèi)臟內(nèi)分泌及疼痛感知功能尤為重要[31-33]，在FD患者中，ACC的改變可導(dǎo)致中樞疼痛調(diào)節(jié)減弱和超敏反應(yīng)，相關(guān)研究已證明ACC腦區(qū)的結(jié)構(gòu)與功能在FD患者中存在異常[34,35]。PFC處理整合來自外周、認知調(diào)節(jié)疼痛（內(nèi)側(cè)、背外側(cè)）的信息，對疼痛感覺（內(nèi)側(cè)、腹外側(cè)）的情緒方面進行評估或反應(yīng)[36,37]，是DMN的重要節(jié)點。FGIDs患者長期受癥狀影響產(chǎn)生的負性情緒，周圍神經(jīng)系統(tǒng)將異常信號傳達到PFC腦區(qū)，由PFC腦區(qū)對信息進行協(xié)調(diào)整合，長期信號異常則可能導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)、功能異常。在IBS、FD、FC的研究中都顯示PFC的功能和結(jié)構(gòu)的異常[38-40]。

總結(jié)分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS、FD及FC是FGIDs中的常見病，多發(fā)病，以上疾病均存在著相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的異常，總結(jié)出相關(guān)疾病的發(fā)病重要腦區(qū)，可為臨床中如經(jīng)顱磁刺激等治療FGIDs提供治療靶點，為治療FGIDs提供更多可行方案。

3.4 情緒、性別差異、針灸療法是該方向的研究特點

情緒與FGIDs關(guān)系密切，既是其發(fā)病的重要因素，也是影響癥狀的重要因素。在FD和IBS的MRI研究中，都顯示情緒相關(guān)因素（anxiety、depression、abuse history）對患者腦功能和結(jié)構(gòu)的影響[6,18,41,42]。這為FGIDs從調(diào)節(jié)情緒論治提供了客觀的可視化證據(jù)。

大量的流行病學研究顯示，F(xiàn)GIDs發(fā)病存在性別差異。有研究[43]顯示女性在FD的患病率較男性高，IBS患者患病率、癥狀表現(xiàn)、合并癥及治療應(yīng)答都存在性別差異。相關(guān)腦成像研究[44]證實，女性FD患者存在包括顯著性網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和DMN在內(nèi)的認知——情感處理功能異常。女性IBS患者影像學表現(xiàn)為女性前額葉調(diào)節(jié)區(qū)域與男性相比存在異常的功能連接[28,41,45]。這提示研究者在今后的治療中，重視性別差異對FGIDs的影響，這有利于優(yōu)化治療方案，為不同患者提供更適治療方案。

在關(guān)鍵詞聚類結(jié)果中，針灸是FGIDs影像研究的熱點[22,23,46,47]。針灸治療FGIDs具有歷史悠久、簡便效廉的優(yōu)勢[48]，是西方國家廣泛認可的補充替代療法。近年來，研究者運用包括MRI、PET-CT在內(nèi)的多種腦功能成像技術(shù)探討針灸胃腸調(diào)節(jié)效應(yīng)的中樞響應(yīng)機制，研究顯示，對疾病相關(guān)重點腦區(qū)的調(diào)節(jié)，是針灸干預(yù)治療FGIDs的重要機制[7,9,49]，針刺不同的腧穴可以引起不同的中樞神經(jīng)響應(yīng)，針刺治療FGIDs具有相對的穴位特異性[22,50]。從以上結(jié)果看出，基于MRI技術(shù)研究針灸治療FGIDs中樞作用機制也是本領(lǐng)域研究熱點之一，這從側(cè)面驗證了以針灸為主的非藥物治療已成為患者選擇治療本病的最“熱門”選擇之一。

本研究借助CiteSpace軟件對現(xiàn)有基于MRI技術(shù)研究FGIDs中樞病理變化相關(guān)文獻進行了總結(jié)分析，回顧本領(lǐng)域的發(fā)展概況與研究熱點，發(fā)現(xiàn)MRI技術(shù)已成為研究FGIDs中樞病理特征的的重要技術(shù)手段；其中，ACC、PFC及DMN是影響FGIDs的重點腦區(qū)；領(lǐng)域研究熱點主要集中在性別差異，情緒水平對FGIDs中樞特征的影響以及針灸治療FGIDs中樞作用機制的研究。了解本領(lǐng)域的研究熱點與重點，總結(jié)分析FGIDs發(fā)病的重要影響因素，在今后疾病的防治中重視性別、情緒等因素在FGIDs發(fā)病中的重要作用，還能為腦腸軸在FGIDs中發(fā)揮的作用提供研究證據(jù)，為靶向性治療FGIDs提供治療依據(jù)，進一步豐富FGIDs防治的思路。