張豐榮，黎彩鳳，祝娜，張曉瑞，崔建枝，葛莎莎，王均琪，沙子珺，張方博，唐仕歡，黃秀蘭，李志勇，＊＊

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院濟(jì)南250300；2.中央民族大學(xué)藥學(xué)院北京100081；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)院士工作站南昌330004；4.山西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院太原030600；5.中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心北京100700；6.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所北京100700）

藏醫(yī)學(xué)是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，現(xiàn)存最早的藏醫(yī)典籍《月王藥診》中已存在瘟病及疫病等概念，藏醫(yī)《四部醫(yī)典》將傳染性、流行性疾病稱為“年仍奈”[1]，“年仍奈”即“疫病”，屬于熱病范疇，藏醫(yī)主要采取祛邪和扶正的治療方式，逐漸戰(zhàn)勝病邪，恢復(fù)人體正氣，最終使熱病治愈，如《甘露寶瓶》所載：“初期治‘年’病、中期清熱證、后期治‘隆’強體質(zhì)”為治療原則，結(jié)合“三因制宜”以辨證施治[2]。藏族成藥十二味翼首草散具有消除瘟熱的作用，主治瘟病、時疫等癥，現(xiàn)代主要應(yīng)用于瘟疫、流行性感冒、乙型腦炎痢疾、熱病發(fā)燒等疾病。2月23日，西藏自治區(qū)藏醫(yī)藥管理局印發(fā)《新型冠狀病毒感染肺炎藏醫(yī)藥防治方案（試行第二版）》提出在藏醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的新冠肺炎預(yù)防和治療措施，十二味翼首草散被《方案》推薦用于防治新冠肺炎[3]。

細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）是指機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）、趨化因子（CXCL8）、集落刺激因子（CSF）和生長因子（EGF、VEGF）等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象[4]。甲型H1N1流感[5]、H7N9禽流感[6]、流感后肺炎[7]和埃博拉[8]等疾病均影響體內(nèi)炎癥因子過度表達(dá)而出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。臨床一線救治專家發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒感染患者TNF-α，IL-6，IFN-γ等炎性細(xì)胞因子顯著升高，具有細(xì)胞因子風(fēng)暴的特征[9]，高細(xì)胞因子血癥易致炎性物質(zhì)聚集和滲出，引發(fā)多器官衰竭和急性呼吸窘迫，可能是導(dǎo)致新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱“新冠肺炎”）重型、危重型患者死亡的重要原因[10]。

本文對藏醫(yī)“年仍奈”的研究以新冠肺炎為例，《四部醫(yī)典釋難》記載：“疫病是人體俱生微蟲與外界‘巴巴達(dá)’毒蟲相遇，侵入人體七正精和三穢物中引起的一種即刻奪取性命的兇猛疾病”[11]。新冠肺炎以發(fā)熱、干咳和乏力為主，并伴有流涕、咽痛和肌痛等癥，其病位在肺，由人體感受疫戾之氣，使正常“肺隆”紊亂失調(diào)[12]，其與體內(nèi)原有生物之間產(chǎn)生相互對抗，導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)，并涉及全身，最終引起所謂的疫病[1]，此過程可能導(dǎo)致體內(nèi)的細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生。藏醫(yī)辨證治療“年仍奈”通常采取三個階段，初期主要以“集熱平穩(wěn)”的治療方法，發(fā)病中期以“散熱驅(qū)邪，抑制傳播”為主，后期治療采取“安撫身心，調(diào)養(yǎng)身體，防治并發(fā)癥”的治法[1]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有整合藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等多學(xué)科配合的優(yōu)勢，適合中藥及民族藥多成分多靶點多通路的特點，用于系統(tǒng)地研究分子，細(xì)胞，組織等治療復(fù)雜疾病的藥物的作用機(jī)制[13]。本文借助現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)探究十二味翼首散抗細(xì)胞因子風(fēng)暴的潛在機(jī)制與防治“年仍奈”的不同階段相結(jié)合，使傳統(tǒng)藏醫(yī)防疫療法與現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)靶點之間建立相關(guān)聯(lián)系，為后續(xù)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 十二味翼首散化學(xué)成分和靶點庫的構(gòu)建

檢索中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫（TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php）和化學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫（http://www.organchem.csdb.cn/scdb/default.asp），收集十二味翼首散中“翼首草”、“角茴香”、“莪大夏”、“麝香”、“檀香”、“紅花”、“牛黃”、“安息香”的化學(xué)成分。從中國知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫收集“榜嘎”、“黑草烏葉”、“五靈脂”、“石灰華”的化學(xué)成分。根據(jù)SWISSADME（http://www.swissadme.ch/）篩選腸吸收（GI）為high[14]，類藥性（DL）指標(biāo)中含有兩個或兩個以上為YES的化合物[15]，構(gòu)建十二味翼首散候選活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫。十二味翼首散的化學(xué)成分通過使用PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數(shù)據(jù)庫對其驗證并轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)的Canonical SMILES格式，隨后導(dǎo)入SwissTargetPrediction（http://www.swisstargetprediction.ch/）數(shù)據(jù)庫[16]，設(shè)置物種屬性為“homo sapiens”，收集并構(gòu)建活性成分的候選靶點庫。

1.2 十二味翼首散候選靶點通路注釋分析

利用STRING 11.0（https://STRING-db.org）數(shù)據(jù)庫對十二味翼首散的靶點蛋白進(jìn)行基因本體論（gene ontology，GO）分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，通過Omicshare（http://www.Omicshare.com/tools/index.php/）數(shù)據(jù)平臺對富集結(jié)果進(jìn)行可視化處理，取P<0.05的前20個結(jié)果條目，得到GO及KEGG信號通路氣泡圖。

1.3 新冠肺炎疾病靶點庫及PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https://www.genecards.org）中以“2019-nCoV”、“Novel Coronavirus Pneumonia”為關(guān)鍵詞檢索新型冠狀病毒肺炎的疾病相關(guān)基因。將十二味翼首散靶點與新冠肺炎靶點分別導(dǎo)入VENNY在線工具，生成VENN圖?；谏鲜鼋患治鼋Y(jié)果，利用STRING 11.0數(shù)據(jù)庫（https://string-db.org/）和Cytoscape 3.6.0軟件中構(gòu)建十二味翼首散與新冠肺炎的交集靶點相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI網(wǎng)絡(luò)），設(shè)置Confidence（Score）cutoff值為0.50，根據(jù)“Degree”、“ClosenessCentrality”和“BetweennessCentrality”的中位數(shù)進(jìn)行篩選，以大于3倍中位數(shù)的靶點篩選為核心靶點，進(jìn)行可視化展示。

1.4 網(wǎng)絡(luò)可視化及基因功能富集分析

使用Cytoscape 3.6.0的插件MCODE，設(shè)置“Degree Cutoff”值 為2，“Node Score Cutoff”值 為0.2，“K-Core”值為2，“Max.Depth”為100，導(dǎo)入十二味翼首散與新冠肺炎的交集靶點PPI網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行聚類分析。將聚類的結(jié)果導(dǎo)入ClueGO，選擇“Homo Sapiens”，設(shè)置P<0.05，進(jìn)行GO功能注釋和KEGG通路富集分析。通過Cytoscape 3.6.0構(gòu)建十二味翼首散的“藥物-活性成分-靶點-通路-功效”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果與分析

2.1 活性成分和靶點庫的構(gòu)建

根據(jù)GI和DL篩選后，十二味翼首散共納入256個潛在活性化合物，其中翼首草含有8個，榜嘎8個，黑草烏葉3個，麝香21個，角茴香8個，莪大夏21個，五靈脂19個，紅花72個，檀香41個，牛黃9個，安息香46個。經(jīng)活性成分收集12347個靶點，刪除重復(fù)項后，共涉及1066個靶點。十二味翼首散中石灰華經(jīng)GI和DL指標(biāo)篩選后無成分納入，故本文暫時未將其納入分析范圍。安息香和紅花的靶點和共有靶點730個，數(shù)量最多，提示安息香和紅花在組方中可能發(fā)揮著不可或缺的重要作用。黑草烏葉和翼首草預(yù)測的靶點和共有靶點數(shù)量均較少，提示黑草烏葉和翼首草可能不占主導(dǎo)地位，十二味翼首散藥物潛在靶點詳細(xì)見表1。

表1 十二味翼首散藥物潛在靶點分析

2.2 候選靶點通路富集分析

基于STRING數(shù)據(jù)庫對十二味翼首散候選靶點進(jìn)行GO注釋結(jié)果和KEGG通路富集，其中生物過程獲得3247條富集結(jié)果，KEGG通路獲得228條通路。生物過程（BP）主要富集條目為對刺激的反應(yīng)（response to stimulus）、細(xì)胞對刺激的反應(yīng)（cellular response to stimulus）、蛋白質(zhì)磷酸化（protein phosphorylation）、代謝過程（metabolic process）等。另外，KEGG通路主要集中在MAPK信號通路（MAPK signaling pathway）、cAMP信號通路（cAMP signaling pathway）、PI3K-Akt信號通路（PI3K-Akt signaling pathway）、Ras信號通路（Ras signaling pathway）、細(xì)胞凋亡（Apoptosis）等。根據(jù)P排名前20的功能條目進(jìn)行可視化分析（圖1-圖2）。

圖1 十二味翼首散候選靶點富集的生物過程（top 20）

圖2 十二味翼首散候選靶點富集的KEGG通路（top 20）

2.3 新冠肺炎疾病靶點庫及其PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

通過GeneCards數(shù)據(jù)庫收集得到259個新冠肺炎疾病靶點，與十二味翼首散預(yù)測靶點取交集，得到重要的81個交集靶點。利用STRING數(shù)據(jù)庫獲得交集靶點拓?fù)鋽?shù)據(jù)，再使用Cytoscape構(gòu)建交集靶點PPI網(wǎng)絡(luò)，“Analysis”分 析 網(wǎng)絡(luò)，得到TNF、IL6、GAPDH、TP53、MAPK3、ALB、EGFR7個核心靶點（圖3）。

圖3 十二味翼首散與新冠肺炎核心靶點網(wǎng)絡(luò)

2.4 十二味翼首散與新冠肺炎交集靶點網(wǎng)絡(luò)分析

根據(jù)Cytoscape中的插件MCODE分析交集靶點網(wǎng)絡(luò)分為4大MCODE（子模塊），子模塊代表不同功能互相關(guān)聯(lián)的蛋白所存在的相互作用而協(xié)同完成特定的分子功能[17]。第一大模塊涉及30個節(jié)點，377條邊，第二大模塊涉及6個節(jié)點，10條邊，第三個模塊涉及4個節(jié)點，5條邊，第四個模塊涉及3個節(jié)點，3條邊，見圖4。由于十二味翼首散與新冠肺炎的核心靶點均出現(xiàn)在模塊1，模塊2和4未富集到通路，且模塊3的通路與新冠肺炎相關(guān)疾病存在較少關(guān)聯(lián)，故詳細(xì)分析模塊1所參與的KEGG通路和GO生物過程功能，其主要涉及3個方面：①參與機(jī)體的免疫應(yīng)答功能和炎癥反應(yīng)，涉及相關(guān)通路為TNF信號通路（TNF signaling pathway）、T細(xì)胞活化與免疫應(yīng)答（T cell activation involved in immune response）、急性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)（regulation of acute inflammatory response）、白細(xì)胞介素-6的反應(yīng)（response to interleukin-6）、Toll樣受體信號通路（Toll-like receptor signaling pathway）、NFκB信號通路（NF-kappa B signaling pathway）等，②參與血管通透及內(nèi)皮細(xì)胞功能的基本調(diào)節(jié)通路，主要為VEGF信號通路（VEGF signaling pathway）、白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的調(diào)節(jié)（regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell）、血管內(nèi)皮生長因子的調(diào)節(jié)（regulation of vascular endothelial growth factor production）等，③與病毒感染相關(guān)功能通路，主要涉及

圖4 十二味翼首散與新冠肺炎交集靶點聚類圖

朊病毒病（Prion diseases）、人巨細(xì)胞病毒感染（Human cytomegalovirus infection）、病毒蛋白與細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的相互作用（Viral protein interaction with cytokine and cytokine receptor）（圖5-圖6）。

圖5 十二味翼首散與新冠肺炎交集靶點子模塊1的KEGG通路

圖6 十二味翼首散與新冠肺炎交集靶點子模塊1的GO生物過程

2.5“藥物-活性成分-靶點-通路-功效”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)分析

根據(jù)“藥物-活性成分-靶點-通路-功效”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析，涉及11味中藥，即翼首草、榜嘎、角茴香、莪大夏、黑草烏葉、牛黃、麝香、安息香、五靈脂、檀 香、紅 花，luteolin、methyl caffeate、palmitic acid、

myristic acid、pentadecylic acid、hordenine、tanwusine、glycine、glutamic acid等218個活性成分，EGFR、TP53、BCL2L1、RELA、ICAM1、PPARG、STAT1、TNF、CASP3、MAPK3、CXCL8、NOS3、IL6、PTGS2等30個靶點，TNF signaling pathway、T cell activation involved in immune response、regulation of acute inflammatory response、response to interleukin-6、NF-kappa B signaling pathway、MAPK signaling pathway、IL-17 signaling pathway、Viral protein interaction with cytokine and cytokine receptor和regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell等20條通路，在輸出的網(wǎng)絡(luò)（圖7）中，以不同顏色的節(jié)點表示活性成分、靶點以及作用通路，其中：藍(lán)色矩形代表藥物，不同顏色的三角形分別代表藥物所對應(yīng)的活性成分，黃色菱形節(jié)點代表作用靶點，而三種顏色的圓形代表作用通路，綠色矩形代表藥物的功效，橙色矩形代表防治“年仍奈”三個階段。

圖7 “藥物-活性成分-靶點-通路-功效”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

3 討論

自COVID-19發(fā)病以來，在新型冠狀病毒疾病發(fā)展過程中“細(xì)胞因子風(fēng)暴”常導(dǎo)致急性呼吸窘迫膿毒癥休克及多器官衰竭狀態(tài)等加重病情?！懊庖?炎癥”貫穿COVID-19發(fā)病全過程，從初期的免疫細(xì)胞應(yīng)答，或輕癥向重癥和危重癥轉(zhuǎn)變，再或者恢復(fù)期，均存在著明顯的“免疫-炎癥”網(wǎng)絡(luò)失衡[18]。本研究分析藏藥十二味翼首散干預(yù)新冠肺炎細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，也初步探索了藏藥治療“年仍奈”疾病的新思路。

十二味翼首散來源于《藏醫(yī)醫(yī)訣補遺》，國藥準(zhǔn)字為Z63020053，由翼首草、榜嘎（唐古特烏頭）、角茴香（節(jié)裂角茴香）、莪大夏（鐮形棘豆）、黑草烏葉（鐵棒錘）、石灰華、牛黃、麝香、安息香、五靈脂膏（渣馴）、白檀香、紅花組成，方中重用翼首草以發(fā)揮清熱解毒，祛風(fēng)除痹之功效；輔以唐古特烏頭清熱解毒，生肌收斂，節(jié)裂角茴香清熱解毒，消炎鎮(zhèn)痛，鐮形棘豆清熱解毒，生肌愈瘡，鐵棒錘祛寒止痛，祛風(fēng)定驚，渣馴活血散瘀止痛，白檀香清熱消炎，滋補，安息香清熱解毒；佐以清熱解毒之牛黃和消炎止痛之麝香，以加強除瘟消炎之效；石灰華清熱消炎，再配伍清熱，活血，滋補之紅花，可防止因血病而引起的并發(fā)癥。其中，翼首草總苷能降低體內(nèi)IL-1β、TNF-α、IL-17等水平[19]，其抗炎作用可能阻斷炎癥介質(zhì)的傳遞[20-21]；唐古特烏頭總堿能顯著降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清COX-2、IL-1、TNFα等含量[22]；細(xì)果角茴香乙醇提取物可能減少肺組織炎癥反應(yīng)和炎性細(xì)胞的浸潤[23]；莪大夏煎液對巨噬細(xì)胞的吞噬功能有促進(jìn)作用，對細(xì)胞免疫具有抑制作用[24]；鐵棒錘烏頭堿的抗炎作用與中樞及炎癥灶內(nèi)前列腺素含量相關(guān)[25]；牛黃能降低急性腦出血后炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6，有效干預(yù)炎癥細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)[26]；麝香水溶性蛋白對體液免疫和細(xì)胞免疫有增強作用[27-28]；五靈脂抗炎作用可能與抑制前列腺素E（PGE）的合成或釋放有關(guān)[29]等等。

根據(jù)藏醫(yī)學(xué)《四部醫(yī)典》所記載的“年仍奈”的治療方法，首先是收斂脈竄狹道，其次是結(jié)合藥物對治誅滅之，第三是清除痼病，驅(qū)逐余跡[1]。根據(jù)病程變化，發(fā)病初期即熱病初起階段，主要呈現(xiàn)未成型熱的癥狀，表現(xiàn)為全身乏力、惡寒、肌肉和關(guān)節(jié)酸痛、煩躁、昏睡、譫妄、口苦，脈洪盛等[30]，避免不治未熟熱或“年”，而直接用寒性藥物等，以防止病情惡化，十二味翼首散可能通過黑草烏葉、翼首草、角茴香、牛黃、渣馴等祛風(fēng)寒、止痛定驚類藥物發(fā)揮集熱平穩(wěn)作用，人體最原始的免疫反應(yīng)可能是炎癥反應(yīng)，是免疫反應(yīng)效應(yīng)階段的重要組成部分，我們發(fā)現(xiàn)十二味翼首散發(fā)揮抗炎的核心靶點為TNF和IL6。TNF是流感細(xì)胞因子風(fēng)暴中心的促炎細(xì)胞因子，大量TNF-α易刺激白細(xì)胞浸潤，可能誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等生成[31-32]，引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)亦能加重冠狀病毒的致病性[33]；IL-6作為臨床上公認(rèn)診斷肺部感染的實驗室指標(biāo)，是造成細(xì)胞因子風(fēng)暴的典型促炎因子[34]。隨著疾病中期時疫擴(kuò)展或增盛熱，正邪相爭出現(xiàn)身體沉重，汗臭難聞，舌唇牙齒皆積垢，頭痛，煩躁等癥狀，熱癥催熟后猶如燃料已盡之火，此時削弱瘟熱，正是清熱癥的關(guān)鍵時刻[2]，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)結(jié)合文獻(xiàn)分析，免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是機(jī)體抗病原體感染的重要防線，當(dāng)病毒或細(xì)菌沖破免疫系統(tǒng)的防線，易致病毒或細(xì)菌迅速繁殖，加重細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生發(fā)展[35]。十二味翼首散防治新冠病毒相關(guān)感染涉及朊病毒?。≒rion diseases）、人 巨 細(xì) 胞 病 毒 感 染（Human cytomegalovirus infection）、病毒蛋白與細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的相互作用（Viral protein interaction with cytokine and cytokine receptor）等，中藥抗病毒的途徑分為兩大類：一類是直接抑制病毒，大多為清熱解毒類中藥；另一類是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，間接發(fā)揮抗病毒或抑制病毒介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[36]。清熱解毒藥能增強機(jī)體抗感染免疫能力，抑制變態(tài)反應(yīng)[37]，翼首草、榜嘎、角茴香、安息香、莪大夏、牛黃、麝香、石灰華、紅花、白檀香等清熱解毒、消炎止痛類藥物發(fā)揮散熱驅(qū)邪，抑制傳播作用，發(fā)揮抗炎、抗菌、抗病毒、提高免疫力等藥理作用[38]，涉及CASP3，TNFICAM1，IL6，MAPK1，MAPK14，MAPK3，MAPK8，NFKB1，PTGS2，CXCL8，RELA，STAT1等靶點，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答功能和炎癥反應(yīng)，涉及TNF信號通路（TNF signaling pathway）、急性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)（regulation of acute inflammatory response）、白 細(xì) 胞 介 素-6的 反 應(yīng)（response to interleukin-6）、Toll樣受體信號通路（Toll-like receptor signaling pathway）、NFκB信 號 通 路（NF-kappa B signaling pathway）等通路。最后溶凝達(dá)界呈現(xiàn)空虛狀，表現(xiàn)為身體多汗、頭暈、倦怠、氣短乏力、干嘔，延至全身血管和神經(jīng)可能出現(xiàn)發(fā)熱、譫妄、口干口苦、尿紅而混濁等癥狀，在這個階段要以溫和法治“隆”為主，不能繼續(xù)使用寒性藥物等，否則消熱過度，正精耗損，使熱邪復(fù)起。新型冠狀病毒刺激全身炎癥因子風(fēng)暴，炎癥因子啟動凋亡途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、死亡和脫落，或者使其表達(dá)大量黏附分子，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附和侵入血管壁或血管周圍[39]。最初確診的41例新冠肺炎患者中，重癥監(jiān)護(hù)室治療患者的凝血酶原時間和D-二聚體水平較高[40-41]。十二味翼首散的紅花、安息香、榜嘎、莪大夏、渣馴、牛黃、麝香、白檀香等活血生肌、滋補類藥物發(fā)揮安撫身心，調(diào)養(yǎng)身體，防治并發(fā)癥的防疫作用，本方通過IL6，PTGS2，TGFB1，MAPK1，MAPK14，MAPK3，NOS3，EGFR，F(xiàn)GF2，HMOX1，PPARG，STAT1，TNF等靶點，參與VEGF信號通路（VEGF signaling pathway）、白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的調(diào)節(jié)（regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell）、血管內(nèi)皮生長因子的調(diào)節(jié)（regulation of vascular endothelial growth factor production）等血管通透及內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)揮改善血流動力學(xué)、抗血栓形成、促血管內(nèi)皮細(xì)胞再生及減輕炎癥反應(yīng)等作用，直接或間接干預(yù)細(xì)胞因子風(fēng)暴，從側(cè)面角度反映民族醫(yī)藥發(fā)揮多靶點、多環(huán)節(jié)、多通路的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用。

少數(shù)民族醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥和優(yōu)秀民族文化的重要組成部分[42]，自新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，少數(shù)民族地區(qū)結(jié)合本民族醫(yī)藥理論、傳統(tǒng)經(jīng)驗知識提取應(yīng)對突發(fā)疫情的方藥和防治措施，成為中醫(yī)藥防治疫情、維系公眾健康的重要參與者。本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對藏藥十二味翼首散抗細(xì)胞因子風(fēng)暴潛在機(jī)制的探討，發(fā)現(xiàn)其通過免疫應(yīng)答功能和炎癥反應(yīng)、病毒感染和血管通透及內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)相關(guān)等信號通 路 調(diào) 節(jié)TNF、IL6、GAPDH、TP53、MAPK3、ALB、EGFR等核心靶點，發(fā)揮了集熱平穩(wěn)、散熱驅(qū)邪，抑制傳播、安撫身心，調(diào)養(yǎng)身體等重要作用，上述獲取的靶點及通路與文獻(xiàn)報道的細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)病機(jī)制有一定的吻合性，用現(xiàn)代分子生物學(xué)語言詮釋藏藥功效原理的科學(xué)內(nèi)涵，為今后開展少數(shù)民族醫(yī)防治突發(fā)“年仍奈”疾病的機(jī)制研究提供參考。