翟云芝 張浩然 石默晗

【摘要】目的：了解微小RNA（miRNA）在乳腺癌發(fā)病機制中的作用，為乳腺癌的診治提供研究目標(biāo)及理論依據(jù)。方法：對近幾年國內(nèi)外有關(guān)乳腺癌與miRNA研究進展的相關(guān)文獻進行綜述。結(jié)果：miRNA參與乳腺癌細胞增殖凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、化療耐藥及影響預(yù)后。結(jié)論：miRNA能夠作為乳腺癌診斷和預(yù)后評估的潛在標(biāo)志物，并有望成為新型的腫瘤治療的潛在靶點。

【關(guān)鍵詞】微小RNA;乳腺癌;轉(zhuǎn)移;耐藥;預(yù)后

【中圖分類號】R246.5 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-073-04

【Abstract】Objective To understand the role of microRNA （miRNA） in the pathogenesis of breast cancer， and to provide research objectives and theoretical basis for the diagnosis and treatment of breast cancer. Methods the research progress of breast cancer and miRNA at home and abroad in recent years was reviewed. Results miRNA was involved in the proliferation， apoptosis， invasion and metastasis， chemotherapy resistance and prognosis of breast cancer cells. Conclusion miRNA can be used as a potential marker for the diagnosis and prognosis of breast cancer， and is expected to become a potential target for new tumor therapy.

【Keywords】miRNA ; Breast? cancer; Metastasis;Chemo- resistance;Prognosis

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在癌癥致死原因中居第二位。據(jù)數(shù)字統(tǒng)計【1】，全球2018年新發(fā)乳腺癌病例數(shù)約為208.8萬，發(fā)病率和死亡率分別為11.6%和 6.6%。目前已成為女性死亡最常見惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性健康。近年來，伴隨著分子生物學(xué)近年來的飛速發(fā)展 ，越來越多的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究結(jié)果進一步證實了miRNA參與了多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及治療全過程，以后將在惡性腫瘤的臨床輔助診斷、預(yù)后評估以及治療過程方面有著非常大的發(fā)展前景。曾有學(xué)者Bertoli等【2】研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNA參與了乳腺癌癌細胞的增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移的多個過程，并且在這些過程中扮演了重要角色。另外，在已發(fā)現(xiàn)的人類 miRNA中，很多位于相關(guān)腫瘤基因組缺失區(qū)域，這個位點提示了miRNA可能和腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)系。對miRNA的深入研究，可能對推動臨床上乳腺癌的診治進展大有幫助，在幫助乳腺癌分子靶向治療尋找靶點方面也具有非常大的研究價值。miRNA是一種內(nèi)源RNA，在真核生物世界中廣泛存在，其轉(zhuǎn)錄長度為18-22個核苷酸，屬于非編碼RNA，miRNA作為依靠和靶基因3`UTR的結(jié)合，進一步實現(xiàn)控制mRNA的效果，其轉(zhuǎn)錄后的水平負調(diào)控基因的表達，從而調(diào)控了腫瘤的進展過程【3】。

一、微小RNA調(diào)控乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移

腫瘤的進展以及對治療的療效與miRNA介導(dǎo)的基因表達下調(diào)關(guān)系密切，研究證實，miRNA-21是通過靶向調(diào)控PTEN途經(jīng)，來實現(xiàn)參與到乳腺癌發(fā)生發(fā)展的過程中。學(xué)者Dai等【4】研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細胞中如果想下調(diào)PTEN靶基因的表達水平，可以通過上調(diào)miRNA-21來實現(xiàn)，PTEN靶基因介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-01），TGF-01使乳腺癌 MCF-7細胞的侵襲作用大大增強。反之，如果下調(diào)miRNA-21基因的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGF-pl誘導(dǎo)的乳腺癌細胞的侵襲能力卻大大減弱。以上研究結(jié)果證實了miRNA-21可以通過靶向調(diào)控來參與乳腺癌腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展。如果上調(diào)miRNA-21在腫瘤細胞中的表達，則可以通過靶向調(diào)節(jié)，進行抑制腫瘤細胞的凋亡，從而達到抗腫瘤治療的目的，提示miRNA-21有可能是腫瘤治療的潛在靶點。學(xué)者Jiang等【5】發(fā)現(xiàn) miRNA-27a可能通過依靠F-Box和WD40蛋白7（FBXW7），來進行誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT），從而進一步促進乳腺癌細胞的遷移，通過異位表達的FBXW7來進行抑制乳腺癌細胞的EMT過程，進而降低其遷移的能力。此研究結(jié)果表明miRNA-27a具有通過依賴 FBXW7進行調(diào)節(jié)乳腺癌遷移，從而加快腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的重要作用， 提示FBXW7可能是乳腺癌中miRNA-27a的潛在靶基。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)miRNA-182的高表達調(diào)控三陰性乳腺癌細胞，可能是通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子FOXF2，對癌細胞的增殖和侵襲能力進行加強，而且提示miRNA-182/FOXF2 軸有可能是三陰性乳腺癌一個新靶點，從而為三陰性乳腺癌靶向治療提供一個新的研究方向【6】。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，F(xiàn)OXF2參與了調(diào)節(jié)EMT和腫瘤細胞生長的雙重作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FOXF2不僅可以作為腫瘤抑制因子，對乳腺癌細胞DNA復(fù)制進行負調(diào)節(jié)，從而抑制乳腺癌細胞生長，而且也可以作為腫瘤驅(qū)動因子來驅(qū)動EMT，因此也被稱為加速乳腺腫瘤進展的致癌因子，通過依賴環(huán)境的方式，促進腫瘤發(fā)展【7】。HUO等學(xué)者【8】通過篩查乳腺癌病例，包括復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)了7種異常表達的miRNA，其中表達上調(diào)的有4種，包括 miR-21-5p、miR-375、miR-205-5p和miR-194-5p，表達下調(diào)的有3種，包括miR-382-5p、miR-376c-3p和 miR-411-5p，而且發(fā)現(xiàn)兩組均與乳腺癌出現(xiàn)疾病進展存在關(guān)系。目前的很多醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究結(jié)果證實，多種miRNA通過調(diào)控基因表達和信號通路等途徑，參與了乳腺癌細胞的增殖以及侵襲等事件。

二、微小RNA調(diào)控乳腺癌耐藥

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤【9】。目前，手術(shù)治療仍是乳腺癌治療的主要手段，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是輔助化療的常用方案【10】。在乳腺癌的治療過程中，腫瘤具有高度侵襲性以及治療過程中出現(xiàn)耐藥，是造成乳腺癌患者治療失敗的主要原因【11】。乳腺癌治療過程中出現(xiàn)的耐藥機制比較復(fù)雜，可能有多種機制參與了耐藥調(diào)控過程，已被發(fā)現(xiàn)的包括體細胞突變、信號通路途徑以及表觀遺傳學(xué)的修飾等。另外，腫瘤微環(huán)境改變也會大大影響藥物的轉(zhuǎn)運能力。在這種情形下，miRNA發(fā)揮了其能夠造成基因表達異常的作用。miRNA參與并造成了在治療過程中的出現(xiàn)的耐藥結(jié)果【12】。目前越來越多的證據(jù)顯示，乳腺癌耐藥的發(fā)生與miRNA 的異常存在密切關(guān)系，在乳腺癌中多種miRNA的異常表達，與多重耐藥和放療抵抗相關(guān)聯(lián)，多重耐藥包括化療藥物耐藥、內(nèi)分泌治療藥物耐藥以及靶向治療藥物耐藥等。有學(xué)者Chen等【13】發(fā)現(xiàn)一重要現(xiàn)象，就是在耐藥乳腺癌細胞中SPIN1表達水平顯著升高，體外研究也證實了，由于SPIN1表達的升高，造成了乳腺癌細胞對蒽環(huán)類化療藥物阿霉素產(chǎn)生了抗藥性。由于SPIN1基因受miR-148/152家族的基因調(diào)控，而且是負性調(diào)控，這可能是乳腺癌治療過程中出現(xiàn)對阿霉素抗藥性，導(dǎo)致治療效果不佳的主要原因，推測其可能的途經(jīng)是通過上調(diào)藥物轉(zhuǎn)運蛋白的表達，以及上調(diào)藥物代謝酶的表達來實現(xiàn)。Tormo等【14】發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)miRNA-449，通過調(diào)節(jié)控制細胞周期，從而降低乳腺癌中阿霉素的耐藥性，說明miRNA-449 參與了乳腺癌中阿霉素的耐藥事件。學(xué)者Xiang等【15】在一項有關(guān)乳腺癌紫杉醇耐藥研究中發(fā)現(xiàn)，在紫杉醇耐藥細胞株中，miR-149-5p的表達比在紫杉醇敏感細胞中的表達低。然而如果經(jīng)過熊果酸UA處理后，在紫杉醇耐藥細胞株中miR-149-5p的表達水平卻比以前明顯增加，證實了UA可以逆轉(zhuǎn)紫杉醇的耐藥性，通過靶向調(diào)節(jié) miRNA-149-5p/MyD88 軸來實現(xiàn)，此項研究結(jié)果具有非常大的臨床價值，在如何克服紫杉醇的耐藥性方面提供了很好的實驗基礎(chǔ)。另外，學(xué)者Lyu 等【16】研究發(fā)現(xiàn) HER3/PI-3K/Akt 信號通路上調(diào) Survivin，可以通過抑制miR-542-3p和miR-203途徑實現(xiàn)的，因為前者在 Survivin mRNA 的 3′-UTR 上一共存在三個結(jié)合位點，可以通過其類似物在體外和體內(nèi)進行調(diào)控。因此，臨床上克服乳腺癌在治療過程中出現(xiàn)的紫杉醇耐藥（HER3介導(dǎo)的），采取miR-542-3p替代療法是一個可行的治療途經(jīng)，從而提高治療紫杉醇的化療效果。內(nèi)分泌治療也是激素受體陽性乳腺癌非常重要的一個治療手段，而且內(nèi)分泌藥物治療時間很長，治療時間長達8-10年?；颊邉傞_始治療有效，但在治療一段時間后也會出現(xiàn)耐藥的情況，這也是臨床治療的難題，是內(nèi)分泌治療失敗的主要原因。研究證實多種 miRNA 在內(nèi)分泌治療耐藥機制中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用【17】。Liu等【18】研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性乳腺癌患者中，出現(xiàn)miR-26a 的下調(diào)以及 E2F7 的上調(diào)，可能是miR-26a和E2F7形成雙負反饋環(huán)導(dǎo)致。miR-26a水平如果下調(diào)，則出現(xiàn)乳腺癌細胞對他莫昔芬的抗藥性增大，而E2F7基因水平過表達，乳腺癌細胞對他莫昔芬的抗藥性也增強，與之相反的是，研究發(fā)現(xiàn)如果上調(diào)miR-26a而下調(diào)E2F7，則發(fā)現(xiàn)已經(jīng)耐藥的細胞重新恢復(fù)對他莫昔芬敏感，這一重大發(fā)現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥提供了研究方向和實驗基礎(chǔ)。曲妥珠單抗是全球首個針對 HER-2人源化單克隆抗體，臨床適用于HER-2過度表達的乳腺癌，應(yīng)用非常廣泛，在抗HER-2治療中占據(jù)非常重要的地位，也在很大程度上改善了這類乳腺癌患者的治療預(yù)后。然而，在抗HER-2治療的過程中仍有超過半數(shù)的患者對曲妥珠單抗產(chǎn)生了繼發(fā)耐藥。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)miRNA 的異常表達與乳腺癌患者在治療過程中出現(xiàn)曲妥珠單抗耐藥有關(guān)系【19】。Li等【20】研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療乳腺癌出現(xiàn)耐藥，機制可能是通過升高HER2 mRNA的表達，HER2 mRNA進一步上調(diào)HER3，導(dǎo)致了治療失敗。由此設(shè)想是否可以通過聯(lián)合靶向治療，來實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)乳腺癌細胞耐藥？為解決曲妥珠單抗耐藥打開了新思路。總之，miRNA參與了乳腺癌治療化療、內(nèi)分泌及靶向治療的耐藥過程，并充當(dāng)了重要角色。未來我們將會對miRNA 參與乳腺癌的耐藥的分子機制有更多的了解，開發(fā)更多的分子靶向藥物，從而推動乳腺癌的靶向治療進程。

三、miRNA影響乳腺癌預(yù)后

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA-200 家族成員是很多癌癥的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。學(xué)者Lee等【21】通過Meta分析發(fā)現(xiàn)， miRNA-200家族通過調(diào)節(jié)細胞信號傳導(dǎo)，來影響癌癥的發(fā)生過程。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)miRNA-375 通過靶向調(diào)節(jié)Bcl-2進而實現(xiàn)促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展，影響乳腺癌患者的預(yù)后【22】。學(xué)者陳亞勇等【23】回顧性分析了早期乳腺癌組織中miRNA-10b的表達情況，綜合分析結(jié)果發(fā)現(xiàn) miRNA-10b的表達水平與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，特別發(fā)現(xiàn)在miRNA-10b表達陽性，但是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的這部分患者，其中位生存時間（mPFS）卻短，提示了miRNA-10b表達陽性可能是判斷早期乳腺癌預(yù)后的重要因素。乳腺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，大多預(yù)后不佳， 因此miRNA與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)，目前臨床上迫切需要新的生物標(biāo)志物來監(jiān)測乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而推動乳腺癌的個體化治療，最終達到提高患者生存率的目標(biāo)。LIU等【24】的研究發(fā)現(xiàn)，血清 miR-21 和 miR-125b 與乳腺癌的無病生存相關(guān)，血清 miR-21 和 miR-125b 可作為乳腺癌預(yù)后評估的生物標(biāo)志物。另有學(xué)者LI等【25】研究發(fā)現(xiàn)，外泌體 miR-1246 可以通過抑制周期蛋白 G2的表達，來影響乳腺癌的進展，提示預(yù)后不良。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)【26】，miR -34a是一種致癌miRNA ，三陰乳腺癌細胞中miR-34a的表達水平低于正常乳腺細胞，而AXL和MET的表達高于在正常乳腺細胞，研究發(fā)現(xiàn)在過表達miR-34a后，MET和AXL在乳腺癌細胞中出現(xiàn)下調(diào)，結(jié)果提示，在三陰乳腺癌中miR-34a可能通過靶向調(diào)節(jié)MET和AXL，進而改善三陰乳腺癌患者的治療預(yù)后。

四、展望

隨著miRNA在惡性腫瘤中的作用不斷的被大量的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究所證實，以miRNA為靶基的靶向治療也在被證明，期待基礎(chǔ)研究盡快向臨床研究轉(zhuǎn)化。已有研究證實， miRNA-200 家族可能是多種癌癥的潛在治療靶點【27】，等待進一步深入研究。miRNA在乳腺癌中通過調(diào)控相關(guān)靶基因及其信號通路途徑，參與了乳腺癌診治過程的多個事件，而且有望作為乳腺癌臨床預(yù)后判斷標(biāo)志物，可以作為乳腺癌臨床靶向治療的靶基，可以逆轉(zhuǎn)乳腺癌細胞對抗腫瘤藥物的耐藥性?？傊?，miRNA在乳腺癌中的分子機制還需要更加深入的探討。在預(yù)后判斷以及臨床靶向治療等方面還需要更多和更深入的研究。miRNA可以通過EMT、RNA、表觀遺傳學(xué)等途徑影響乳腺癌細胞的發(fā)生、發(fā)展等多種過程，但它們的作用又不是孤立的，而是有相互關(guān)系的?，F(xiàn)在越來越多的學(xué)者通過高通量測序技術(shù)建立了RNA的數(shù)據(jù)庫及其表達譜，測序分析已成為鑒定新型 miRNA和發(fā)現(xiàn)miRNA 新功能的有效方法。但測序分析獲得的大量 miRNA在癌癥中的生物學(xué)作用還需要大量的基礎(chǔ)和臨床實驗研究去證實，更加深入地探討其作用機制。通過鑒定與乳腺癌表達相關(guān)的功能亞型，為miRNA 靶向治療的發(fā)展提供了很好的理論基礎(chǔ)。目前，關(guān)于 miRNA的研究多停留在基礎(chǔ)研究階段，臨床應(yīng)用研究方面仍處于起步階段，依然有很多的問題等待進一步發(fā)現(xiàn)和解決。以上研究結(jié)果部分揭示了乳腺癌中miRNA 的可能作用和機制，為臨床治療乳腺癌提供了新的治療靶點及研究方向。針對抑癌基因方面，應(yīng)當(dāng)研究相應(yīng)的靶向藥物，在乳腺癌中通過上調(diào)該類 miRNA 的表達，從而達到抑制腫瘤的目的。綜上所述，致癌 miRNA 有可能成為乳腺癌治療的新靶標(biāo)和途徑。研究相應(yīng)的靶向藥物，降低乳腺癌中致癌 miRNA 的表達，是乳腺癌臨床治療的新思路。研究還發(fā)現(xiàn)跨膜受體酪氨酸激酶 AXL 和 MET是PI3K/AKT/mTOR通路中的關(guān)鍵基因，是造成癌細胞增殖和侵襲的關(guān)鍵因素。綜上所述，miRNA在乳腺癌預(yù)后中的作用正逐漸被發(fā)現(xiàn)，并為研究乳腺癌提供了新的策略和思路。其次，在調(diào)控惡性腫瘤的過程中，miRNA 的表達可能會因為細胞類型、壓力信號等情況不同而產(chǎn)生個體差異。最后，目前關(guān)于miRNA和乳腺癌的研究缺乏臨床研究數(shù)據(jù)支持?？偨Y(jié)近年來新發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌相關(guān)的miRNA，以期能為乳腺癌臨床靶向治療提供一些新的思路。

五、結(jié)語

miRNA作為一種內(nèi)源性非編碼小分子RNA，是基因表達的重要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。miRNA已成為臨床上腫瘤早期診斷、預(yù)后判斷以及治療反應(yīng)預(yù)測方面非常有前景的生物標(biāo)志物之一。隨著對miRNA進一步深人研究，其對腫瘤調(diào)控的作用機制會更加清晰，期待miRNA不論作為診斷標(biāo)志物、預(yù)后判斷以及治療靶點早日應(yīng)用于臨床，造福廣大患者。

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【作者簡介】翟云芝（1970.04-），女，漢族，安徽省蚌埠市人，碩士研究生學(xué)歷，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師，主要研究方向：惡性腫瘤靶向治療。

【基金項目】蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)重點項目（編號：2020byzd156）。

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（安徽蚌埠233004）