王璐璐 劉海燕 張健 李群飛 宗玉霞 姜進(jìn)舉

摘 要：巖藻多糖具有多種生物活性，能改善胃部炎癥，緩解胃癌化療副作用，在改善胃部疾病方面具有一定的健康功效，在食品、藥品的研發(fā)中具有廣闊的發(fā)展前景。本文綜述了巖藻多糖在改善胃部疾病方面的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：巖藻多糖;幽門螺桿菌;胃部疾病;研究進(jìn)展

我國是胃癌的高發(fā)區(qū)域，2015年胃癌在我國惡性腫瘤發(fā)病率中居于第二位，死亡率居于第三位[1-3]。2012年中國胃癌新發(fā)病例約為42.4萬例，胃癌死亡病例約為29.8萬例，分別占全球胃癌發(fā)病和死亡的42.6%和45.0%[4]，被世衛(wèi)組織列入胃癌一級(jí)致癌物的幽門螺桿菌，是各種胃病和胃癌高發(fā)的重要因素[5-7]。巖藻多糖是一種水溶性的硫酸多糖，富含L-巖藻糖和有機(jī)硫酸根，是海洋中獨(dú)有的天然功能型多糖，主要來源于海帶、裙帶菜、墨角藻、巨藻等海洋褐藻。巖藻多糖具有多種生物活性，如抗氧化、抗病毒、抗凝血、抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能等[8-11]。近年來的研究表明，巖藻多糖在抗幽門螺桿菌、保護(hù)胃黏膜方面具有獨(dú)特功效。本文綜述了巖藻多糖在改善胃部疾病方面的研究進(jìn)展及相關(guān)作用機(jī)制。

1 幽門螺桿菌與胃部疾病

研究表明，70%的胃潰瘍患者、50%～60%的慢性胃炎患者及90%的十二指腸潰瘍患者體內(nèi)都感染幽門螺桿菌，幽門螺桿菌不僅與慢性胃炎、萎縮性胃炎密切相關(guān)[12-14]，也是慢性胃炎發(fā)展為胃癌的重要影響因素[15-16]。幽門螺桿菌是慢性萎縮性胃炎向更高級(jí)癌前病變轉(zhuǎn)化和繼續(xù)發(fā)展的重要促進(jìn)因素，在整個(gè)胃癌癌前病變的發(fā)展過程中均有促進(jìn)作用[17-19]，遠(yuǎn)離幽門螺桿菌感染在預(yù)防胃病中至關(guān)重要。幽門螺桿菌感染與胃癌相關(guān)的一些特征符合流行病學(xué)的規(guī)律：胃癌高發(fā)地區(qū)人群中，感染幽門螺桿菌的年齡早且感染率高，萎縮性胃炎和腸化生情況也重于低發(fā)區(qū)[20]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國幽門螺桿菌感染率為40%～90%，平均為59%;兒童幽門螺桿菌感染率平均每年以0.5%～1%的速度遞增[21]。國內(nèi)外關(guān)于幽門螺桿菌感染處理的共識(shí)意見推薦以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為基礎(chǔ)，含克拉霉素、加甲硝唑或阿莫西林的三聯(lián)療法作為幽門螺桿菌根除治療的一線首選方案，但隨著幽門螺桿菌甲硝唑和克拉霉素耐藥株世界范圍的普遍增加，三聯(lián)療法對(duì)幽門螺桿菌的根除率正在不斷下降，鉍劑四聯(lián)療法（膠體鉍+PPI+四環(huán)素+甲硝唑）成為傳統(tǒng)補(bǔ)救治療措施[22]。菌株抗生素耐藥性逐年增強(qiáng)及抗生素副作用大等問題越來越嚴(yán)重，調(diào)查顯示，我國對(duì)幽門螺桿菌的耐藥率為甲硝唑50%～100%（平均73.35%），明顯高于發(fā)達(dá)國家的9%～12%，克拉霉素耐藥率為0～40%（平均23.9%），阿莫西林耐藥率為0～2.7%[23-24]，因此，需要尋找新的能安全有效清除幽門螺桿菌的方法。大量研究證明，來源于褐藻的巖藻多糖能清除幽門螺桿菌，修護(hù)胃黏膜，從而預(yù)防胃部疾病。

2 巖藻多糖改善胃部疾病的功效

2.1 抑制胃部幽門螺桿菌

幽門螺桿菌致病機(jī)制的第一步是幽門螺桿菌穿過胃粘液層粘附胃上皮細(xì)胞，因此如何阻止幽門螺桿菌與胃上皮細(xì)胞的粘附是抗幽門螺桿菌的關(guān)鍵。巖藻多糖是來自于褐藻表面黏液的大分子多糖物質(zhì)，主要活性基團(tuán)為硫酸基和巖藻糖，具有很強(qiáng)的結(jié)合幽門螺桿菌作用。Eng-Guan Chua等[25]將胃上皮細(xì)胞接種幽門螺桿菌后，再用100 μg/mL濃度的巖藻多糖補(bǔ)充替代生長培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，然后清洗細(xì)胞以去除非粘附細(xì)菌，結(jié)果顯示，巖藻多糖能顯著去除胃上皮細(xì)胞表面粘附的幽門螺桿菌。以上結(jié)果說明，巖藻多糖能以更強(qiáng)的親和力與幽門螺桿菌或胃上皮細(xì)胞結(jié)合，從而從宿主細(xì)胞表面清除細(xì)菌。Hideyuki Shibata等[26]分別用巖藻多糖預(yù)處理幽門螺桿菌和胃細(xì)胞，結(jié)果預(yù)處理胃細(xì)胞未減少幽門螺桿菌粘附，證明了巖藻多糖對(duì)幽門螺桿菌具有更強(qiáng)的親和力，之后該團(tuán)隊(duì)用黏蛋白包被的微量滴定板體外測定了巖藻多糖抑制幽門螺桿菌粘附豬胃黏蛋白的情況，結(jié)果表明，在pH 2.0和4.0時(shí)，巖藻多糖可抑制幽門螺桿菌對(duì)豬胃黏液蛋白的粘附，而在pH 7.2時(shí)無抑制作用[27]。Yun-Bae Kim研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估巖藻多糖和月見草提取物組合制劑對(duì)幽門螺桿菌感染小鼠的作用，結(jié)果表明，組合制劑的食用量在100 mg/kg連續(xù)服用14 d時(shí)，小鼠幽門螺桿菌的根除率達(dá)83.3%，效果與PPI藥物泮托拉唑接近，并且不會(huì)影響胃酸和胃部pH[28]。該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，選取42位幽門螺桿菌患者，分為兩組，試驗(yàn)組每天服用300 mg組合制劑，持續(xù)56 d，幽門螺桿菌陽性可降低42%，當(dāng)受試者每天服用1 000 mg組合制劑，持續(xù)56 d后，幽門螺桿菌陽性降低達(dá)70%[29]。此外，蛋白印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)[26]，幽門螺桿菌表面具有巖藻多糖結(jié)合蛋白，未發(fā)現(xiàn)其他多糖結(jié)合蛋白，揭示了巖藻多糖抑制幽門螺桿菌與胃黏膜粘附的作用機(jī)理：即巖藻多糖（同時(shí)具有硫酸基和巖藻糖）能夠與幽門螺桿菌特異性結(jié)合，有效阻止幽門螺桿菌與胃黏膜上皮細(xì)胞粘附，從而將其排出體外，而其他含硫酸基的多糖（如硫酸葡聚糖）或巖藻糖（單糖）由于沒有特異性結(jié)合位點(diǎn)故對(duì)幽門螺桿菌沒有抑制效果。由此可見，巖藻多糖可以通過生物親和的方式靶向清除胃部幽門螺桿菌，與抗生素相比不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，而且有效率高、對(duì)人體無任何毒副作用，可用于幽門螺桿菌的溫和治療[25]。

2.2 改善胃部炎癥

胃炎、胃黏膜病理性變化是幽門螺桿菌與胃上皮細(xì)胞相互作用的必然結(jié)果[12-13，30-32]。巖藻多糖不僅可以抑制幽門螺桿菌對(duì)胃黏膜的粘附，還能通過抑制炎癥介質(zhì)的合成來降低炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，從而發(fā)揮抗炎作用。

2.2.1 通過抑制幽門螺桿菌間接改善胃部炎癥 研究表明，巖藻多糖與月見草提取物組合制劑在1 500 μg/mL濃度時(shí)能夠有效抑制尿素酶的活性[16]。巖藻多糖與幽門螺桿菌的特異性結(jié)合，還能夠減少幽門螺桿菌生物被膜的形成，由此抑制了幽門螺桿菌對(duì)胃粘膜的入侵及感染，減輕胃部炎癥[33]。Hideyuki Shibata等[27]對(duì)蒙古沙鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，所有感染幽門螺桿菌的動(dòng)物在幽門部位均出現(xiàn)明顯水腫和出血，而當(dāng)動(dòng)物飲用0.05%巖藻多糖水后，沙鼠胃黏膜水腫的數(shù)量減少到40%。此外，也有臨床試驗(yàn)結(jié)果[28]顯示，幽門螺桿菌患者服用巖藻多糖/月見草組合制劑（300 mg/d）56 d后血清中胃蛋白酶原（慢性萎縮性胃炎標(biāo)志物）的含量也顯著下降?？梢姡瑤r藻多糖對(duì)幽門螺桿菌的清除作用間接上減少了胃部炎癥的發(fā)生。

2.2.2 保護(hù)胃黏膜 巖藻多糖本身也能通過抑制腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)的合成，降低炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，發(fā)揮抗炎作用保護(hù)胃黏膜[34-38]，研究證實(shí)，巖藻多糖具有抗?jié)冏饔?，在乙醇誘導(dǎo)的大鼠胃黏膜組織潰瘍及阿司匹林引起的胃黏膜損傷試驗(yàn)中，巖藻多糖通過其抗氧化、抗炎促炎因子調(diào)節(jié)和促存活機(jī)制等特性表現(xiàn)出較好的抑制胃黏膜損傷、改善潰瘍指數(shù)和病理指數(shù)的作用[39-45];在組胺誘導(dǎo)的鼠胃潰瘍的模型中，組胺通過刺激組胺H2受體促使機(jī)體分泌酸形成潰瘍，而H2受體拮抗劑（例如西咪替丁）能夠通過與組胺競爭H2受體來抑制胃酸分泌，從試驗(yàn)結(jié)果看巖藻多糖與受體拮抗劑有相似的作用機(jī)制，在100 mg/kg劑量下西咪替丁對(duì)潰瘍的恢復(fù)率為93%，巖藻多糖在同等劑量下（100 mg/kg），對(duì)潰瘍能達(dá)到96%的抑制作用[46]。在Albana Cumashi等[47]的炎癥模型中，測試的巖藻多糖能抑制白細(xì)胞的聚集，巖藻糖和硫酸根的含量及其多糖骨架的其他結(jié)構(gòu)特征均不顯著影響其在炎癥模型中的作用，在急性腹膜炎大鼠模型中，4 mg/kg劑量的巖藻多糖能夠不同程度地抑制中性粒細(xì)胞向腹腔的外滲，阻止其誘發(fā)急性腹膜炎，在所有病例中，對(duì)照組和治療組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在臨床試驗(yàn)中，Mohammad Juffrie等[48]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)33例胃潰瘍患者進(jìn)行雙盲研究，隨機(jī)分為巖藻多糖組和安慰劑組，巖藻多糖組每天給予100 mg巖藻多糖，安慰劑組每天給予100 mg葡萄糖，結(jié)果與安慰組相比，巖藻多糖組服用5 d后腹痛有顯著好轉(zhuǎn)，21 d后潰瘍分級(jí)顯著改善，證明巖藻多糖對(duì)人體胃潰瘍愈合和癥狀減輕有效。

2.3 緩解胃癌化療副作用

巖藻多糖應(yīng)該被作為胃癌患者的膳食補(bǔ)充劑，減少患者化療的副作用、抵抗腫瘤，延長生存期，提高患者生活質(zhì)量。Masahide Ikeguchi等[49]研究了巖藻多糖對(duì)化療藥物毒性等副作用的影響，24位晚期不可切除的胃癌患者被分成兩組，對(duì)照組和巖藻多糖治療組各12人，結(jié)果顯示，巖藻多糖能夠控制化療期間疲勞的發(fā)生、保持良好營養(yǎng)狀態(tài)及延長可化療的周期，結(jié)果表明，巖藻多糖治療組的患者生存期比對(duì)照組長;國內(nèi)也有研究學(xué)者對(duì)晚期不可切除胃癌患者進(jìn)行臨床測試，將采用化療方案治療的患者為對(duì)照組，采用化療聯(lián)合巖藻多糖治療的患者為研究組，比較兩組療效、不良反應(yīng)、生存質(zhì)量狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組的有效率、軀體功能等均高于對(duì)照組，而不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（共涉及178名測試患者）[50-51]。產(chǎn)生上述結(jié)果的一個(gè)原因可能是巖藻多糖通過抑制化療藥物的毒性從而延長可化療時(shí)間，另一個(gè)原因可能是巖藻多糖本身的抗癌作用。有研究表明，巖藻多糖可以通過調(diào)節(jié)控制細(xì)胞增殖、分化和凋亡的相關(guān)激酶來抑制癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，Miwa Yoshimoto等[52]證實(shí)，巖藻多糖為5 mg/mL時(shí)對(duì)MKN45胃癌細(xì)胞抑制率達(dá)50%;余亮等[53]研究結(jié)果也顯示，巖藻多糖能夠抑制BGC-823胃癌細(xì)胞的活力且濃度呈依賴性，用流式細(xì)胞術(shù)檢測胃癌細(xì)胞凋亡率，與對(duì)照組相比，巖藻多糖處理組的細(xì)胞凋亡率顯著升高。

3 前景與展望

考慮到巖藻多糖對(duì)幽門螺桿菌感染的有效性，及其相對(duì)簡單的分離純化工藝和低毒性的特點(diǎn)，現(xiàn)階段可以將其引入功能性的食品中，以預(yù)防幽門螺桿菌感染或清除胃部幽門螺桿菌，而未來將其開發(fā)成具有相關(guān)活性的新藥物，應(yīng)用于根除幽門螺桿菌感染的治療、維護(hù)胃部健康也將具備廣闊的前景。此外，巖藻多糖在抗炎、抗腫瘤方面也已顯示出巨大的潛力，當(dāng)然不同來源以及不同分子量的巖藻多糖其功效性也存在一定差異，相信隨著分子水平研究的深入，巖藻多糖相關(guān)作用機(jī)理將更加明確，可以為新藥的研究開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)?！?/p>

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Research Progress on Improving Gastric Diseases of Fucoidan

WANG Lu-lu1，2，LIU Hai-yan2，ZHANG Jian2，LI Qun-fei2，ZONG Yu-xia2，JIANG Jin-ju1，2

（1State Key Laboratory of Bioactive Seaweed Substances，Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co.Ltd.，Qingdao 266400，China;2Qingdao Bright Moon Seaweed Bio-health Technology Group Co.Ltd.，Qingdao 266400，China）

Abstract：Fucoidan has some unique health effects in dealing with stomach diseases，which can improve gastric inflammation and alleviate the side effects of chemotherapy for gastric cancer.Fucoidan has broad development prospects in the field of food and medicine.Research progress on eliminating function on Helicobacter pylori and improving gastric diseases of fucoidan were reviewed.

Keywords：fucoidan;Helicobacter pylori;gastric diseases;research progress