楊 荷 陳曉琦 王新亭 張傳雷 袁長威 楊芳明 陳欣菊△ 趙文霞

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (河南 鄭州，450046) 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

中國是全世界范圍內(nèi)的原發(fā)性肝癌高發(fā)區(qū)之一，2018年全球841 080例新發(fā)肝癌病例中，中國肝癌發(fā)病例數(shù)占全球總數(shù)的46.71%，2008～2017年中國腫瘤登記地區(qū)肝癌死亡率介于(24.70～26.67)/10萬[1]。早期肝癌的治療上，手術(shù)切除、肝動(dòng)脈栓塞及射頻消融是公認(rèn)的有效治療手段[2]。然而晚期肝癌往往伴有血管侵犯甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除等不具有適應(yīng)證，選擇合適有效的全身治療可延長晚期患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。在既往3期臨床試驗(yàn)中，抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼在中晚期肝癌(BCLC分期B或C期)治療上療效確切，與安慰劑組的中位生存期6.8個(gè)月相比，阿帕替尼可延長肝癌患者中位生存期至8.7個(gè)月[3]。但不良反應(yīng)發(fā)生率高，大部分患者不能耐受常規(guī)劑量，只能減量服用，因此影響療效[4]。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑以激活自身免疫應(yīng)答的獨(dú)特治療方式為晚期肝癌患者帶來了新的希望，在許多晚期腫瘤治療中有著突破性的進(jìn)展。納武單抗(nivolumab)及帕博利珠單抗(pembrolizumab)作為二線藥物被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于原發(fā)性肝細(xì)胞癌。在國內(nèi)，自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗是首個(gè)獲批原發(fā)性肝細(xì)胞癌適應(yīng)證的PD-1抑制劑，卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼(雙重抗 PD-1/VEGFR-2)在中晚期肝細(xì)胞癌(BCLC分期B或C期)2期試驗(yàn)(RESCUE研究)中，在一線隊(duì)列中的客觀緩解率(ORR)達(dá)到了46%，雙藥聯(lián)合療效顯著，但帶來更多的不良反應(yīng)也使安全性受到了挑戰(zhàn)[5]。研究證實(shí)中藥在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、改善癥狀、減毒增效、提高生存質(zhì)量、延長生存期等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢[6]。前期研究發(fā)現(xiàn)扶正消瘤顆粒可以降低早中期肝癌綜合介入后復(fù)發(fā)率[7]，臨床中發(fā)現(xiàn)其對(duì)晚期肝癌也有較好療效。本研究系統(tǒng)性回顧了44例晚期不可切除的原發(fā)性肝癌患者(BCLC分期C期)應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼，同時(shí)服用扶正消瘤顆粒，觀察其不良反應(yīng)發(fā)生率、中位無進(jìn)展生存期(PFS)及中位總生存期(OS)，初步探討中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌的雙重抗 PD-1/VEGFR-2療法方面的減毒增效作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究，選取2017年12月1日至2020年12月1日于我院接受免疫檢查位點(diǎn)抑制劑(卡瑞利珠單抗)聯(lián)合靶向藥物(甲磺酸阿帕替尼)及中藥治療的44例晚肝癌患者，患者的一般資料見表1。

表1 44例患者臨床資料

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①巴塞羅那(BCLC)分期為C期的原發(fā)性肝癌患者；②卡式功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分≥70；③無肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)適應(yīng)證或經(jīng)多次TACE及或消融治療仍繼續(xù)進(jìn)展的患者；④根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測量的靶病灶，包括原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)；⑤接受≥2個(gè)周期的卡瑞利珠單抗治療，期間聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼及扶正消瘤顆粒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①觀察期間合并TACE、射頻消融及125I粒子治療的患者；②治療期間合并應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑(如胸腺肽α1)的患者。

1.3 治療方法 ①基礎(chǔ)治療：常規(guī)抗病毒、保護(hù)肝功能、營養(yǎng)支持對(duì)癥處理等。②免疫治療：每3周為1個(gè)治療周期，每周期第1天給予卡瑞利珠單抗治療(SHR-1210，江蘇恒瑞生物制藥有限公司，200 mg靜脈滴注)。所有患者均接受了≥2個(gè)周期卡瑞利珠單抗治療，直到病情進(jìn)展或不可耐受。③靶向藥物為甲磺酸阿帕替尼片250～500 mg(根據(jù)患者耐受情況調(diào)整用量)，每日1次，連續(xù)服用，直到病情進(jìn)展或不可耐受。④扶正消瘤顆粒：黃芪、白術(shù)、丹參、牡蠣、白花舌蛇草各30 g，菝葜、鱉甲、黨參、白芍各15 g，陳皮12 g，柴胡10 g，甘草6 g。用法：1劑/d，溫水沖至100 ml，分早晚2次服。持續(xù)服用直至患者不能耐受或要求停藥。

1.4 隨訪 通過電話、門診或查閱病例的方式進(jìn)行隨訪，44例患者獲得有效隨訪，隨訪截止仍未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的患者按截止時(shí)間處理。最末入組患者隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，隨訪截止日期為 2021年5月31日。

1.5 療效評(píng)價(jià) 治療期間每2周期復(fù)查CT或MRI評(píng)價(jià)療效，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。記錄ORR，ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%，疾病控制率(DCR)，DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。PFS定義為入組患者自開始使用聯(lián)合方案的時(shí)間起至有客觀證據(jù)記錄的疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；OS定義為入組患者自開始使用該聯(lián)合方案的時(shí)間起至死亡的時(shí)間。

1.6 不良事件 采用通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)v5.0記錄不良事件并對(duì)其分級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件對(duì)44例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示，應(yīng)用Kaplan-Meier法對(duì)患者的PFS、OS進(jìn)行估計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中0例CR，7例PR(15.91%，7/44)，23例SD(52.27%，23/44)和14例PD(31.82%，14/44)。ORR為15.91%,DCR為68.18%。

2.2 生存分析 44例患者接受卡瑞利珠單抗治療的中位治療次數(shù)為5次，最多達(dá)23次。17例存活，27例死亡，總生存率為38.64%，3個(gè)月生存率為90.91%(40/44)，6個(gè)月生存率為65.91%(29/44)。Kaplan-Meier法估計(jì)中位PFS為5個(gè)月，見圖1；中位OS為11個(gè)月，見圖2。

圖1 PFS Kaplan-Meier生存分析

圖2 OS Kaplan-Meier分析

2.3 不良事件分析 相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率為59.09%(26/44)，3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%(5/44)。見表2。

表2 44例中晚期肝癌患者不良事件分析

3 討論

我國肝癌患者生存率低，國家癌癥中心報(bào)道2003～2005年中國肝癌患者5年生存率僅為10.1%，2012～2015年為12.1%[8]。肝癌早期尚可通過手術(shù)等治療方式取得良好療效，但肝臟晚期腫瘤轉(zhuǎn)移快，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后極差，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)過表達(dá)是肝癌轉(zhuǎn)移的重要因素，為抑制VEGF合成，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的生成，絡(luò)氨酸激酶抑制藥的應(yīng)用必不可少[9]。但其臨床效果仍不理想。一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)可直接與血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR2)相互作用，激活FAK/AKT通路，進(jìn)而誘導(dǎo)血管生成和腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致卵巢癌患者預(yù)后不良[10]。此實(shí)驗(yàn)提示PD-L1抑制劑可輔助增加抗血管生成藥物療效。另一項(xiàng)小鼠肝癌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阻斷VEGFR-2可明顯升高CD4+細(xì)胞中PD-1的表達(dá)，在抗VEGFR-2抗體的治療下，聯(lián)合PD-1抑制劑治療時(shí)，CD8+細(xì)胞的浸潤和活化明顯增加，CD4+細(xì)胞開始促進(jìn)正常血管的形成，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)和CCR2+單核細(xì)胞浸潤明顯減少，肝癌免疫微環(huán)境得到重新編程[11]。結(jié)果顯示，免疫檢查位點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物療法擁有更加持久的抗血管作用，并提高了抗PD-1治療的臨床效果。

但兩者聯(lián)合也意味著更多的不良反應(yīng)發(fā)生率，例如選擇性靶向抗VEGFR2的藥物阿帕替尼，已被證明對(duì)中國肝癌患者有效。但其手足皮膚反應(yīng)的發(fā)生率很高，研究回顧阿帕替尼在中國肝癌患者中的手足綜合征發(fā)生率約為50.5%，其中1/2級(jí)和3級(jí)分別為38.8%和11.6%[12]。阿帕替尼在既往3期臨床試驗(yàn)中，最常見的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件是高血壓(28%)，手足綜合征(18%)，血小板計(jì)數(shù)減少(13%)[3]，而免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)幾乎可影響人體所有的組織器官，在單藥研究中，抗PD-1/PD-L1免疫治療最常見的不良事件是乏力，抗PD-1和PD-L1治療中乏力的發(fā)生率分別為16%～37%和12%～24%[13]。在卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療晚期肝細(xì)胞癌的2期臨床試驗(yàn)(RESCUE研究)中，不良反應(yīng)發(fā)生率為99.5%，最常見的是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(71.1%)、血小板計(jì)數(shù)降低(65.8%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(60.0%)、掌趾紅腫綜合征(56.8%)。反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率為29.5%，多為1～2級(jí)不良反應(yīng)[5]。眾多不良反應(yīng)使聯(lián)合應(yīng)用有了更多的挑戰(zhàn)，不良反應(yīng)的避免及管理刻不容緩。中醫(yī)藥在輔助治療腫瘤方面有顯著優(yōu)勢，而且對(duì)化學(xué)性治療具有減毒增效作用[14]。前期研究發(fā)現(xiàn)，扶正消瘤顆?？山档虷IF-1α水平，下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而控制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)可減輕患者乏力、疼痛、腹脹、腹瀉等不良癥狀，顯著改善患者的生活質(zhì)量[15]。在目前腫瘤靶向免疫治療時(shí)代，中醫(yī)藥在免疫方面的雙向調(diào)節(jié)作用不但可增強(qiáng)療效，而且可減輕由免疫過激引起的不良反應(yīng)。安方玉等[16]發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷可通過調(diào)節(jié)免疫來抑制小鼠肝癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)黃芪皂苷也可抑制多種炎癥物質(zhì)如脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而抑制由免疫炎癥介導(dǎo)的腫瘤的發(fā)展[17]。白花蛇舌草和菝葜均可抑制由過激的免疫引起的炎癥反應(yīng)而達(dá)到清熱解毒抗炎作用[18，19]。甘草提取物甘草甜素具有類皮質(zhì)激素樣作用，可減輕炎癥調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[20]。中藥(黨參、白術(shù)、茯苓等)可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、重構(gòu)輔助性T細(xì)胞1(Th1)/Th2動(dòng)態(tài)平衡、激活調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)等方式干預(yù)免疫不良反應(yīng)[21]?？傊兴幍目寡缀蛯?duì)免疫反應(yīng)的雙重調(diào)節(jié)作用在腫瘤治療領(lǐng)域?qū)⒂袕V闊的前景。

本研究回顧性分析了應(yīng)用扶正消瘤顆粒、PD-1單抗及甲磺酸阿帕替尼的44例晚期肝癌患者，最終不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為59.09%(26/44)，3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%，明顯低于RESCUE研究。本研究44例患者的中位PFS為5個(gè)月，與RESCUE研究結(jié)果基本相符，中位OS為11個(gè)月，低于RESCUE研究，原因?yàn)镽ESCUE研究納入BCLC分期B～C期、肝功能A級(jí)患者，本研究44例患者均為巴塞羅那C期，肝外轉(zhuǎn)移患者占56.82%，B級(jí)肝功占40.91%，肝功能儲(chǔ)備較差、分期靠后，因此，仍顯示了中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1單抗及抗血管生成藥物治療晚期肝癌的優(yōu)勢。

該研究初步驗(yàn)證了扶正消瘤顆?？商岣唠p重抗PD-1/VEGFR-2療法對(duì)晚期原發(fā)性肝癌的治療效果，降低其不良反應(yīng)發(fā)生率，為中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肝癌提供一定臨床依據(jù)。