曹玉鵑 楊元磊 孫 韜 艾春健 王 爽 張 楠

滄州市傳染病醫(yī)院肝病科 (河北 滄州，061000)

我國(guó)是肝癌大國(guó)，每年新發(fā)肝癌病例和死亡病例約占全球50%以上。原發(fā)性肝癌(PHC)是我國(guó)第2位腫瘤致死病因及第4位常見惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民生命和健康[1]。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)被公認(rèn)為是PHC非手術(shù)治療的最常用方法之一，適用于中國(guó)肝癌的分期方案(CNLC)Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人，但患者術(shù)后不可避免地會(huì)出現(xiàn)栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心和嘔吐等，一定程度上降低了TACE治療效果，對(duì)患者生活質(zhì)量造成不利影響[2]。本研究以2018年1月～2019年12月行TACE治療的肝膽濕熱型PHC患者為研究對(duì)象，觀察自擬解毒疏肝組方治療肝膽濕熱型PHC介入術(shù)后綜合征的臨床療效，旨在探尋中醫(yī)藥治療介入術(shù)后綜合征的有效方案?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) PHC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[3]。PHC肝膽濕熱證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。主癥：頭重身困，心煩易怒，口干而苦，脅肋脹痛灼熱，脅下痞塊，小便短少黃赤，身目黃染，發(fā)熱口渴，胸脘痞悶，腹部脹滿，納呆嘔惡，大便秘結(jié)或不爽。舌脈：舌苔黃膩、舌質(zhì)紅，脈弦滑或弦數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①滿足肝膽濕熱型PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，肝癌分期(CNLC)為Ⅱb～Ⅲb期，行TACE治療；②自愿簽訂知情同意書者；③患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況(ECOG PS)評(píng)分為0～2分；③患者年齡18～75歲；④卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分≥60分者；⑤患者入組前3個(gè)月內(nèi)無相關(guān)抗腫瘤、保肝治療史；⑥肝功能Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí)者；⑦滿足TACE適應(yīng)證者[3]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)本研究涉及藥物過敏者；②伴TACE禁忌證者[3]；③存在心理、認(rèn)知、精神障礙者；④處于妊娠、哺乳期的女性；⑤合并其他惡性腫瘤者；⑥預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者；⑦合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；⑧正在參加其他臨床試驗(yàn)者；⑨患有嚴(yán)重內(nèi)分泌、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病者；⑩處于肝硬化失代償期者。

1.4 一般資料 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2018年1月～2019年12月我院行TACE治療的120例肝膽濕熱型PHC患者，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(n=60)與對(duì)照組(n=60)。其中觀察組男45例，女15例；年齡38～73歲，平均年齡(57.4±9.3)歲；肝癌分期(CNLC)：Ⅱb期31例，Ⅲa期20例，Ⅲb期9例；腫瘤直徑總和2.3～14.2 cm，平均總和(5.5±1.9)cm。對(duì)照組男42例，女18例；年齡40～75歲，平均年齡(55.3±10.1)歲；肝癌分期(CNLC)：Ⅱb期29例，Ⅲa期23例，Ⅲb期8例；腫瘤直徑總和2.1～14.8 cm，平均總和(5.9±2.1)cm。兩組一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 治療方法 所有患者均行相同的TACE治療，具體如下：①采用血管造影機(jī)(德國(guó)西門子，型號(hào)AXIOM Artis U)，利用Seldinger方法，將5F RH/Cobra導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動(dòng)脈行數(shù)字減影血管造影(DSA)，以進(jìn)一步明確患者病灶情況，包括部位、大小、數(shù)目及供血?jiǎng)用}；②在確定導(dǎo)管位置合適后，應(yīng)用微導(dǎo)管技術(shù),精準(zhǔn)經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注洛鉑注射液(?？陂L(zhǎng)安國(guó)際制藥，規(guī)格粉劑10 mg)10～50 mg，再予以栓塞，栓塞劑為超液態(tài)碘油(GUERBET/法國(guó))5～20 ml+注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè),規(guī)格10 mg/支)10～60 mg+明膠海綿顆粒栓塞劑,將三者混勻后經(jīng)導(dǎo)管注入，邊栓塞邊造影，直至腫瘤栓塞理想。

對(duì)照組患者于TACE術(shù)后給予西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療，具體包括補(bǔ)液、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、必要時(shí)鎮(zhèn)痛、物理降溫(必要時(shí)使用解熱藥物協(xié)助退熱)、常規(guī)抗生素抗感染、止吐、保護(hù)胃黏膜、升高白細(xì)胞和保肝治療。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組患者內(nèi)服自擬解毒疏肝組方治療。組方：白花蛇舌草、滑石各18 g，姜竹茹、陳皮、黃芩、枳殼、青蒿后下、柴胡各12 g，元胡、梔子、香附、姜半夏各9 g，甘草3 g。疼痛甚者，加川楝子、郁金、夏天無各10 g；惡心嘔吐甚者，加柿蒂、代赭石各10 g，吳茱萸8 g；黃疸甚者，加茵陳15 g，梔子10 g；發(fā)熱甚者，加石膏15 g；腹脹甚者，加青皮、大腹皮各10 g。煎服法：水煎取汁300 ml/劑，分早晚2次餐后溫服，每日1劑。連續(xù)治療4周后評(píng)估兩組療效。本研究所需中藥材均采購(gòu)自河北安國(guó)市中藥基地。

1.6 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)兩組患者各項(xiàng)癥狀(包括肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、黃疸、發(fā)熱和腹脹)的持續(xù)時(shí)間。②血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 每位受檢者在介入術(shù)前及介入術(shù)后3 d、4周時(shí)均采集其晨起空腹肘靜脈血5 ml，不抗凝，室溫靜置并充分凝血后，500 g離心5 min，收集血清，保存于-80℃冰箱中備用。選用生化分析儀(美國(guó)雅培，型號(hào)C8000)測(cè)定血清肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBil)]水平。使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國(guó)西門子，型號(hào)ADVIA Centaur CP)及化學(xué)發(fā)光法(上海百蕊生物)檢測(cè)血清甲胎蛋白(AFP)濃度，操作按說明書。③KPS評(píng)分變化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]。介入術(shù)后第4周時(shí)KPS評(píng)分較介入術(shù)前增加≥10分者為“提高改善”。評(píng)分增加或減少<10分者為“穩(wěn)定”。評(píng)分減少≥10分者為“降低”。④中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)[4]。將PHC肝膽濕熱證的各項(xiàng)癥狀(包括頭重身困、心煩易怒、口干而苦、身目黃染、發(fā)熱口渴、胸脘痞悶等)根據(jù)其表現(xiàn)為無、輕、中、重的嚴(yán)重程度，依次計(jì)0、2、4、6分，PHC肝膽濕熱證的中醫(yī)證候積分為各項(xiàng)癥狀得分之和，證候積分越高表明病人臨床癥狀越重。⑤肝癌患者生存質(zhì)量問卷(QOL-LC)[5]。該量表共有23個(gè)條目，前22個(gè)條目涉及軀體功能(6個(gè)條目)、社會(huì)功能(5個(gè)條目)、心理功能(6個(gè)條目)和癥狀/副作用(5個(gè)條目)，每個(gè)條目計(jì)0～10分，前22個(gè)條目總分范圍0～220分；最后1個(gè)條目為自我評(píng)價(jià)的總生存質(zhì)量條目，得分范圍為0～100分；故QOL-LC總分范圍為0～320分，分值越高則被調(diào)查者生存質(zhì)量越佳。⑥自擬解毒疏肝組方的安全性評(píng)估 用藥期間觀察并記錄自擬解毒疏肝組方的副作用發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) ①改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[6]。完全緩解(CR)：所有靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失。部分緩解(PR)：所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和減少≥30%。疾病進(jìn)展(PD)：所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和增加≥20%，且長(zhǎng)徑總和增加的絕對(duì)值>5 mm；或有新病灶出現(xiàn)者。疾病穩(wěn)定(SD)：變化介于PR和PD之間者?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]。顯效：主要癥狀、體征(包括肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力和納差等)完全消失，療效指數(shù)(N)>70%。好轉(zhuǎn)：主要癥狀、體征(包括肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力和納差等)基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，N>30%。無效：未達(dá)“好轉(zhuǎn)”標(biāo)準(zhǔn)，甚或惡化?？傆行?(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。N=治療前后中醫(yī)證候積分之差/治療前中醫(yī)證候積分×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者實(shí)體瘤療效比較見表1，中醫(yī)證候療效比較見表2。

表1 兩組患者實(shí)體瘤療效比較 (n)

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 (n)

2.2 兩組患者栓塞后綜合征各癥狀持續(xù)時(shí)間比較 觀察組患者各項(xiàng)癥狀(包括肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐和黃疸等)的持續(xù)時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短(P<0.001)。見表3。

表3 兩組患者栓塞后綜合征各癥狀持續(xù)時(shí)間比較

2.3 兩組患者KPS評(píng)分比較 治療后第4周，兩組患者KPS評(píng)分結(jié)果見表4。

表4 兩組患者KPS評(píng)分比較 (n)

2.4 兩組患者血清肝功能指標(biāo)和AFP水平比較 見表5。

表5 兩組患者血清肝功能指標(biāo)和AFP水平比較

2.5 兩組患者中醫(yī)證候積分和QOL-LC總分比較 見表6。

表6 兩組患者中醫(yī)證候積分和QOL-LC總分比較 (分，

2.6 安全性分析 觀察組未發(fā)生與自擬解毒疏肝組方相關(guān)的明顯副作用。

3 討論

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有PHC類似記載?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》有“肝脈急甚為惡言……，在脅下若覆杯”之說。歷代有“痞氣”“積氣”“肥氣”之稱。隋·巢元方《諸病源候論》云：“脾之積，名曰痞氣，……，發(fā)黃疸，飲食不為肌膚。”宋·《圣濟(jì)總錄》曰：“積氣在腹中，久不差……令人身瘦而腹大，至死不消?！敝嗅t(yī)認(rèn)為PHC為本虛標(biāo)實(shí)之證，其中本虛以臟腑氣血虧虛為主，標(biāo)實(shí)以氣、血、濕、熱、瘀、毒互結(jié)為主，基本病機(jī)為肝失疏泄。該病最主要發(fā)病機(jī)理是情志不遂，肝郁氣滯，日久可化熱化火，火郁則成毒；加之肝郁乘脾，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，聚濕生痰化熱，濕熱結(jié)毒，則漸成癥積[7]。

TACE是通過局部灌注化療藥物，瘀阻肝臟，致使?jié)駸嵋叨局芭c瘀互結(jié)，可對(duì)肝臟的疏泄功能造成進(jìn)一步損傷，從而引起腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀[8]。故而治宜“疏利肝膽、健脾燥濕、清熱解毒、散結(jié)止痛、和胃止嘔”為主。自擬解毒疏肝組方是筆者醫(yī)院在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中總結(jié)的有效方藥。方中柴胡散邪升陽、疏利肝膽，姜半夏燥濕化痰、和胃止嘔，白花蛇舌草清熱解毒、消痛散結(jié)、利濕通淋，此三者共為君藥。姜竹茹清熱涼血、除煩止嘔，陳皮健脾和胃、理氣降逆，可助君藥姜半夏和胃、燥濕、止嘔之功；黃芩清熱燥濕、保肝利膽，枳殼理氣寬中、行滯消脹，青蒿清熱涼血、利膽退黃，此五者共為臣藥?；鍩崂麧?，元胡活血散瘀、利氣止痛，梔子清熱利濕、瀉火除煩、消腫止痛，香附疏肝解郁、理氣寬中，此四者共為佐藥。甘草為使藥，有清熱解毒、調(diào)和諸藥之效。諸藥配伍，協(xié)同作用，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可發(fā)揮顯著的清熱解毒、疏利肝膽、健脾燥濕、和胃止嘔，這與肝膽濕熱型PHC介入術(shù)后綜合征之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)高度契合?，F(xiàn)代藥理研究顯示陳皮中主要活性成分——橙皮苷及橙皮素具有清除自由基、抗氧化、抗炎、抑制腫瘤細(xì)胞物質(zhì)代謝、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等廣泛的藥理作用[9]；青蒿具有解熱抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等藥理學(xué)效應(yīng)[10]；香附具有抗炎、保肝、抑制肝纖維化、抗腫瘤、抗胃潰瘍、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力等藥理活性[11]。本研究中觀察組實(shí)體瘤療效ORR、CBR分別為40.0%、75.0%，略優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組血清AFP濃度均逐漸降低，但組間同期相比差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種治療方案在抗腫瘤方面療效相當(dāng)。

本研究顯示觀察組肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、黃疸等栓塞后綜合征各項(xiàng)癥狀的持續(xù)時(shí)間均顯著短于對(duì)照組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩可能通過上調(diào)胃腸濕熱模型大鼠結(jié)腸組織中水通道蛋白8信使核糖核酸(AQP8 mRNA)和胃泌素(GAS)表達(dá)水平、下調(diào)血中IL-4表達(dá)水平的途徑，發(fā)揮清熱燥濕的功效[12]。呂行直等[13]報(bào)道指出柴胡皂苷-b2可能通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路的激活、拮抗氧化應(yīng)激等方式，起到減輕急性肝損傷的作用。張明發(fā)等[14]研究表明半夏提取物具有抑制胃酸分泌、抗腹瀉、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、抗胃潰瘍、止嘔等消化系統(tǒng)的藥理作用。王恩力等[15]研究顯示梔子苷具有鎮(zhèn)痛、抗炎、保肝利膽等藥效學(xué)活性。以上自擬解毒疏肝組方中單味藥材所具備的針對(duì)性藥理活性可能是研究加用該臨床經(jīng)驗(yàn)方能顯著縮短肝膽濕熱型PHC介入術(shù)后綜合征患者各項(xiàng)癥狀持續(xù)時(shí)間的重要原因。本研究顯示與本組介入術(shù)前對(duì)比，兩組介入術(shù)后3 d時(shí)中醫(yī)證候積分和血清各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平均顯著升高，QOL-LC總分則均顯著降低，說明TACE雖可有效阻斷腫瘤血供和最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)也加重了機(jī)體正氣受損情況，PHC患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛等癥狀，使得肝膽濕熱證相關(guān)癥狀進(jìn)一步加重，并可引起患者肝功能受損加重，降低其生活質(zhì)量。另外本研究顯示兩組患者介入術(shù)后4周時(shí)中醫(yī)證候積分和血清ALT、AST、TBil濃度均顯著低于本組介入術(shù)前，且均以觀察組下降更顯著；觀察組患者中醫(yī)證候療效總有效率為88.3%，顯著高于對(duì)照組；在提高KPS評(píng)分上，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組患者介入術(shù)后第4周時(shí)QOL-LC總分顯著高于本組介入術(shù)前，但對(duì)照組改善不明顯?？梢娊o予肝膽濕熱型PHC介入術(shù)后綜合征患者及時(shí)的對(duì)癥治療，有助于保護(hù)其體內(nèi)正氣，進(jìn)而改善病情。同時(shí)也說明自擬解毒疏肝組方在減輕患者臨床癥狀、保護(hù)肝功能、改善體能狀況及提高生存質(zhì)量等方面更具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，自擬解毒疏肝組方是肝膽濕熱型PHC介入術(shù)后綜合征患者安全有效的中醫(yī)藥治療方案之一。應(yīng)用該臨床經(jīng)驗(yàn)方治療肝膽濕熱型PHC介入術(shù)后綜合征的整體療效確切，可有效減輕患者TACE術(shù)后毒副作用影響，加快其機(jī)體恢復(fù)，進(jìn)而能明顯改善患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣研究。