徐萌 孫鳳霞 李曉玲

摘要 目的：通過中藥復方網(wǎng)絡藥理學對復方茵丹湯治療淤膽型肝炎的作用機制進行系統(tǒng)分析。方法：通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）、中醫(yī)藥綜合數(shù)據(jù)庫（TCMID）篩選復方茵丹湯中有效活性成分及其作用靶點;運用OMIM數(shù)據(jù)庫以及GeneCards數(shù)據(jù)庫獲取淤膽型肝炎疾病相關(guān)靶點;將藥物與疾病靶點取交集，獲得潛在靶點;通過DisGenet數(shù)據(jù)庫分析潛在靶點的蛋白類型;運用Cytoscape軟件構(gòu)建中藥復方調(diào)控網(wǎng)絡;通過STRING數(shù)據(jù)庫建立蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡并帶入Cytoscape軟件進行拓撲分析;采用R軟件進行潛在靶點的基因本體（GO）富集分析以及富京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結(jié)果：復方茵丹湯中有效活性成分所對應的靶點與淤膽型肝炎靶點取交集，共獲得了83個潛在靶點;通過復方調(diào)控網(wǎng)絡構(gòu)建，預測茵陳、大黃、梔子等藥物可能通過NOS2、ESR1、DPP4等靶點對淤膽型肝炎的治療起到一定作用;通過PPI網(wǎng)絡及拓撲分析，獲得白細胞介素6、蛋白激酶、血管內(nèi)皮生長因子A等11個核心靶點，可能在復方茵丹湯治療淤膽型肝炎中起主要作用;通過GO富集分析結(jié)果，預測潛在靶點在淤膽型肝炎的肝臟損傷、炎癥反應、細胞代謝功能以及免疫功能中發(fā)揮作用;通過KEGG富集分析結(jié)果，預測Thl7細胞分化通路、HIF-1信號通路可調(diào)節(jié)機體的代謝應激，抑制炎癥介質(zhì)。結(jié)論：復方茵丹湯對淤膽型肝炎的作用機制可能與其109個有效活性成分、11個核心靶點以及Thl7細胞分化、HIF-1等信號通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡藥理學;復方茵丹湯;淤膽型肝炎;作用機制;有效成分;核心靶點;信號通路

Study on the Mechanism of Compound Yindan Decoction in the Treatment

of Cholestatic Hepatitis Based on Network Pharmacology

XU Meng1，2， SUN Fengxia2， LI Xiaoling2

（1 Graduate School， Beijing University of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2 Department of Infection，

Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100010， China）

Abstract Objective：Through the network pharmacology， we analyzed the mechanism of compound Yindan Decoction in the treatment of cholestatic hepatitis systematically. Methods：We screened out the active components and their effective targets in compound Yindan decoction by TCMSP and TCMID database. We obtained the disease-related targets of cholestatic hepatitis relying on GeneCards and OMIM databases. We intersected the drug and disease targets to obtain potential targets. We analyzed the protein types of potential targets relying on DisGenet database. We constructed the regulatory network of Chinese medicinal through Cytoscape3.8.0 software. We established the Protein interaction network （PPI） through the STRING database and brought into Cytoscape3.8.0 software for topological analysis. We established gene ontology （GO） enrichment analysis of potential targets and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） pathway enrichment analysis through Cytoscape software. GO enrichment analysis of potential targets and KEGG pathway enrichment analysis were performed by using R software. Results：The targets corresponding to the active components of compound Yindan Decoction intersected with the targets of cholestatic hepatitis. And we obtaineda total of 83 potential targets. Through compound regulation network construction， it was predicted that Herba Artemisiae Scopariae （virgate wormwood herb， YC）， Radix et Rhizoma Rhei （rhubarb root and rhizome， DH）， Fructus Gardeniae（cape jasmine fruit，ZZ）， may play roles in the treatment of cholestatic hepatitis through NOS2， ESR1， DPP4， etc. respectively relying on the construction of the compound regulatory network. Through the PPI interaction network and topological analysis， we found 11 core targets：Interleukin 6， protein kinase， vascular endothelial growth factor A. They may play major roles in the treatment of cholestatic hepatitis with compound Yindan Decoction. Through KEGG enrichment analysis， we predicted the role of potential targets in liver injury， inflammatory response， cellular metabolism and immune function of cholestatic hepatitis; The results of KEGG enrichment analysis predicted that Thl7 cell differentiation pathway and HIF-1 signaling pathway could regulate metabolic stress and inhibit inflammatory factors. Conclusion：The mechanism of compound Yindan Decoction in the treatment of cholestatic hepatitis may be related to its 109 active components， 11 core targets， Th17 cell differentiation， HIF-1 signaling pathways and etc.

Keywords Network pharmacology; Compound Yindan Decoction; CholestaticHepatitis; Action mechanism; Active components; Core targets; Signaling pathways

中圖分類號：R575.1;R96文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.010

淤膽型肝炎是由膽汁的生成、分泌、排泄異常，膽汁酸積聚于肝臟而引發(fā)的肝臟病變，又名為膽小管型肝炎和膽汁淤積性肝炎，以黃疸和瘙癢為主要臨床癥狀。其發(fā)病與病毒、藥物、妊娠、乙醇、自身免疫等因素相關(guān)[1]，肝細胞膽汁分泌與排泄障礙、膽管炎性病變?yōu)槠渲饕l(fā)病機制[2]。臨床中，以天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等肝功能指標水平升高及高膽紅素血癥作為淤膽型肝炎的典型特征[3]。目前，患有淤膽型肝炎人群占比為黃疸型肝炎的2%～8%，若疾病轉(zhuǎn)為慢性，可進展為重型肝炎及肝硬化，嚴重影響患者生命質(zhì)量，預后較差[4]。因此提高淤膽型肝炎患者的臨床療效，減緩肝硬化及并發(fā)癥的進程為目前待解決的問題。西醫(yī)治療以保肝、利膽、退黃藥物為主，療效不理想。因此，探索更優(yōu)質(zhì)的治療方案勢在必行。

淤膽型肝炎歸屬于中醫(yī)“黃疸”范疇，基本病機為濕、熱、毒、瘀，前期臨床研究中將基本病機概括為“肝膽濕熱，瘀血阻絡”，以“清熱化濕、涼血活血”作為基本治療原則。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復方茵丹湯可有效改善急性淤膽型肝炎患者的臨床癥狀，降低血清膽紅素、ALP以及GGT水平，顯著改善患者膽汁淤積[5]。前期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，復方茵丹湯可以有效降低急性肝內(nèi)膽汁淤積大鼠的血清膽紅素水平、轉(zhuǎn)氨酶以及膽管酶，保護肝臟功能，改善其肝臟組織學病變[6]。

為了更好地反映復方茵丹湯多成分、多靶點以及多途徑的特點，本研究應用網(wǎng)絡藥理學對藥物和疾病構(gòu)建了復雜網(wǎng)絡，以求更加準確的預測其作用途徑以及作用機制[7]。我們制定了復方茵丹湯治療淤膽型肝炎的機制研究流程。見圖1。

1 資料與方法

1.1 獲取藥物有效成分

通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）檢索復方茵丹湯中藥物的活性成分，以口服生物利用度（OB）≥30%以及類藥性（DL）≥0.18作為篩選標準。篩選出茵陳（Virgate Wormwood Herb，YC）、梔子（Cape Jasmine Fruit，ZZ）、大黃（Rhubarb Root and Rhizome，DH）、赤芍（Peony Root，CS）、牡丹皮（Ttree Peony Root Bark，MDP）、白術(shù)（Largehead Atractylodes Rhizome，BZ）、茯苓（Indian Bread，F(xiàn)L）七味藥物的活性成分。由于TCMSP系統(tǒng)未曾收錄生地黃（Unprocessed Rehmannia Root，SDH），利用中藥綜合數(shù)據(jù)庫（TCMID，http：//119.3.41.228：8000/tcmid/herb/4256/）檢索生地黃活性成分，并一一帶入TCMSP，仍以OB≥30%、DL≥0.18作為篩選標準。

1.2 獲取藥物與疾病潛在靶點以及靶點分類

從TCMSP中提取出YC、ZZ、DH、MDP、BZ、FL 7味藥物的全部靶點，與藥物有效成分取交集，得出藥物有效靶點。通過搜尋生地黃有效成分，找到與其相匹配的靶點作為SDH的有效靶點。利用Uniprot數(shù)據(jù)庫（www.Uniprot.org）將所有有效靶點的名稱轉(zhuǎn)換成genesymbol;以“Cholestatic hepatitis”為關(guān)鍵詞在OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//omim.org/）以及GeneCards數(shù)據(jù)庫（http：//www.genecards.org/）中查找淤膽型肝炎的作用靶點。利用R軟件繪制韋恩圖，獲得復方茵丹湯與淤膽型肝炎的潛在靶點。利用DisGeNET數(shù)據(jù)庫（www.disgenet.org/）分析藥物與疾病潛在靶點蛋白類型。

1.3 構(gòu)建復方調(diào)控網(wǎng)絡以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡

運用Cytoscape3.8.0軟件構(gòu)建中藥復方調(diào)控網(wǎng)絡。得到有效成分與靶基因的靶向關(guān)系。利用STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/）構(gòu)建PPI網(wǎng)絡。在數(shù)據(jù)庫中選擇Multiple Protein，導入復方茵丹湯與淤膽型肝炎的潛在靶點，設定物種為人（Homo Sapiens），設定所需的最低交互分數(shù)為0.400，得到PPI網(wǎng)絡互作信息。并運用Cytoscape3.8.0軟件中的CytoNCA插件對PPI網(wǎng)絡進行拓撲分析。根據(jù)節(jié)點的中心度（Centrality）篩選基因，以排行50%top作為篩選標準，依次對點度中心性（Degree）、中介中心性（BC）、接近中心性（CC）3種參數(shù)進行拓撲分析，以評估靶基因的重要性。

1.4 獲取基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析數(shù)據(jù)及KEGG網(wǎng)絡構(gòu)建

運用R語言軟件包完成基因ID的轉(zhuǎn)換，對復方茵丹湯治療淤膽型肝炎的潛在靶點進行GO與KEGG富集分析，并實現(xiàn)可視化。設置P<0.05，Q<0.05。GO注釋分為3大類，分別是：生物學過程（Biological Process，BP）、分子生物學功能（Molecular Function，MF）和細胞學組分（Cellular Components，CC）。通過這3個功能大類，對83個潛在靶點進行限定和描述，分析結(jié)果取前20個;通過KEGG通路富集分析，探討重要通路在治療淤膽型肝炎當中的相關(guān)機制，分析結(jié)果取前20個;將通路及靶基因相關(guān)信息導入Cytoscape3.8.0軟件，構(gòu)建KEGG關(guān)系網(wǎng)絡，以Degree程度設置通路與基因的大小。更直觀的觀察到通路與基因之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 復方茵丹湯有效成分分析 共篩選出蘇丹Ⅲ（Sudan Ⅲ）、蘆薈大黃素（Aloe-emodin）、芍藥吉酮（Paeoniflorgenone）、植物甾醇（Beta-Sitosterol）、豆甾醇（Stigmasterol）等109個活性成分，分別為YC 13個、ZZ 15個、SDH 3個、DH 16個、CS 29個、MDP 11個、BZ 7個、FL 15個。見表1。

2.2 復方茵丹湯與淤膽型肝炎潛在靶點分析

通過TCMSP收集復方茵丹湯的有效靶點，去除重復靶點，共得到藥物靶點208個;通過Genecard數(shù)據(jù)庫以及OMIM數(shù)據(jù)庫分別獲取到737個、11個，去除重復靶點，共獲得疾病相關(guān)靶點745個。見表2。將淤膽型肝炎疾病相關(guān)靶點與復方茵丹湯有效靶點進行匹配，構(gòu)建中藥復方與疾病靶點韋恩圖，獲得潛在靶點83個。見圖2。從DisGeNET數(shù)據(jù)庫中檢索83個潛在靶點，獲得相對應的蛋白分類信息，并進行頻數(shù)統(tǒng)計。其蛋白主要分類有Enzyme、Kinase、Nuclearreceptor等。見圖3。

2.3 構(gòu)建復方調(diào)控網(wǎng)絡以及PPI網(wǎng)絡結(jié)果分析

如圖4所示，有效成分以圓圈形式圍繞靶基因，獲得有效成分與基因之間的對應關(guān)系。得出YC、SDH、ZZ等藥物的有效成分可能通過NOS2、ESR1、DPP4等靶點對淤膽型肝炎起到治療作用。

如圖5所示，網(wǎng)絡由81個節(jié)點和1 080條邊組成，2個節(jié)點之間的邊越多，2個目標之間的關(guān)聯(lián)程度越高。如圖6所示，進行三次拓撲分析：Betweenness Centrality（BC），Closeness Centrality（CC），De-gree Centrality（DC），同樣都以top50%作為納入標準。通過篩選后依次獲得41個節(jié)點和616條邊、21個節(jié)點和202條邊、11個節(jié)點和55條邊。通過三次拓撲分析得到11個核心靶點。因Degree越大，代表該靶點的重要性越高，將靶基因按Degree從大到小排序依次為白細胞介素6（IL6，69）、蛋白激酶（AKT1，60）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA，59）、表皮生長因子（EGF，55）、白細胞介素-1β（IL-1β，52）、有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK8，50）、前列腺素-內(nèi)毒素合成酶2（PTGS2，49）、趨化因子2（CCL2，49）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，49）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3，49）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2，45）。

2.4 GO富集分析與KEGG富集分析

在GO富集分析中，生物學信息如圖7所示。在BP方面，關(guān)鍵靶點主要與脂多糖的反應（Response to Lipopolysaccharide）、細菌源分子的反應（Response to Molecule of Bacterial Origin）、氧氣水平的反應（Response to Oxygen Levels）等密切相關(guān)。在CC方面，關(guān)鍵靶點主要與膜筏（Membrane Raft）、膜微域（Membrane Microdomain）、膜區(qū)（Membrane Region）等密切相關(guān)。在MF方面，關(guān)鍵靶點主要與核受體活性（Nuclear Receptor Activity）、轉(zhuǎn)錄因子活性、直接配體調(diào)控序列-特異性結(jié)合（Transcription Factor Activity，Direct Ligand Regulated Sequence-specific DNA Bindin）、類固醇激素受體活性（Steroid Hormone Receptor Activi-ty）等密切相關(guān);在KEGG富集分析中，基因富集情況如圖8所示，主要富集在AGE-RAGE信號通路、TNF信號通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染信號通路等20個通路上，提示淤膽型肝炎與這些通路之間的緊密聯(lián)系;KEGG關(guān)系網(wǎng)絡如圖9所示，網(wǎng)絡中共有80個節(jié)點以及322條邊，節(jié)點的大小反映了關(guān)鍵靶點與通路之間的關(guān)系。通過KEGG網(wǎng)絡構(gòu)建，可預測在復方茵丹湯治療淤膽型肝炎中IL-17、HIF-1、Toll樣受體等信號通路與CASP3、CASP8、IL1B、MAPK8、MMP3、CXCL2、CCL2、VEGFA、IL6、AKT1等密切相關(guān)。

3 討論

中藥復方可通過多途徑、多靶點治療淤膽型肝炎，通過網(wǎng)絡藥理學探索中藥復方中的可能作用機制和規(guī)律，可獲得相互作用的有效成分、靶點及通路，了解三者與疾病之間的分子關(guān)系。

運用中藥復方治療疾病時，其代謝過程尤為復雜。本研究借助TCMSP、TCMID、GeneCards數(shù)據(jù)庫以及0MIM數(shù)據(jù)庫獲取了復方茵丹湯與淤膽型肝炎的潛在靶點，包括F7、ESR2、KDR、PRKCE、PCNA、MYC、IL1B等83個潛在靶點，為后續(xù)的機制研究奠定基礎(chǔ)。

通過構(gòu)建中藥復方調(diào)控網(wǎng)絡，形象直觀地展示了每一味藥物的活性分子與靶點之間的相關(guān)性，得出YC、DH、ZZ、SDH、MDP、BZ、FL可能分別通過NOS2、ESR1、DPP4、PTGS2、CD14、ESR1、RXRA、PPARG等靶點對淤膽型肝炎的治療起到一定作用，有待后續(xù)進一步研究。通過對靶蛋白類型的分析，預測復方茵丹湯可能通過Enzyme、Kinase、Nuclearreceptor等蛋白類型發(fā)揮治療淤膽型肝炎的作用。

通過PPI網(wǎng)絡構(gòu)建以及拓撲分析，直觀地展示了復方茵丹湯的調(diào)控網(wǎng)絡以及治療淤膽型肝炎的核心靶點，提示11個核心靶點可能為淤膽型肝炎治療中的關(guān)鍵基因。IL-6與肝病風險及易感性顯著相關(guān)[8];AKT1可通過釋放免疫抑制性細胞因子增強免疫調(diào)節(jié)功能以及通過過繼轉(zhuǎn)移減輕肝組織損傷，幫助改善肝功能[9];VEGFA的表達與肝血管生成有關(guān)[10];EGF可促進肝臟干細胞分化，對淤膽型的肝硬化的治療起到一定的作用[11];IL1B可能降低ALT、AST及TBIL肝功指標，減輕組織學嚴重程度[12];miR-433-3p作用于MAPK8，可對肝癌細胞MHCC97H的增殖和侵襲起到抑制作用[13];表皮生長因子受體（EGFR）和PTGS2的表達與腫瘤的發(fā)生和生長相關(guān)[14];CCl2自由基可誘導肝臟炎癥損傷以及肝臟腫瘤[15];MAPK1可影響細胞的氧化應激與炎癥反應[16];CASP3抑制可延緩肝纖維化以及肝損傷的進程[17];MMP 2可參與疾病早期細胞外基質(zhì)與肝小葉的重建[18]。提示了核心靶點的可靠性，可為復方茵丹湯治療淤膽型肝炎的后續(xù)研究提供思路。

淤膽型肝炎的發(fā)病與病毒、藥物、妊娠、乙醇、自身免疫等因素相關(guān)，通過GO富集分析，獲取其潛在靶點的生物學信息。生物學過程中，潛在靶點主要與脂多糖的反應、細菌來源分子的反應、氧氣水平的反應等密切相關(guān)。這些反應與淤膽型肝炎的肝臟損傷、炎癥反應、細胞代謝功能以及免疫功能有著緊密聯(lián)系[19-21]。Cellular Components中，關(guān)鍵靶點主要與膜筏（Membrane Raft）、膜微域（Membrane Microdomain）、膜區(qū)（Membrane Region）等密切相關(guān)，說明淤膽型肝炎造成多細胞成分的損傷，提示淤膽型肝炎的復雜性;Molecular Function中，關(guān)鍵靶點主要與核受體活性（Nuclear Receptor Activity）、轉(zhuǎn)錄因子活性（Transcription Factor Activity）、直接配體調(diào)控序列-特異性結(jié)合（Direct Ligand Regulated Sequence-specific DNA Binding）、類固醇激素受體活性（Steroid Hormone Receptor Activity）等密切相關(guān)，說明疾病發(fā)展與如上分子功能相關(guān)。

通過KEGG富集分析，得出20條復方茵丹湯治療淤膽型肝炎的相關(guān)通路。綜合富集結(jié)果，得出復方茵丹湯治療淤膽型肝炎的藥理機制可能包括參與細胞增殖與凋亡、調(diào)節(jié)血液流動、抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)機體免疫功能、參與氧調(diào)節(jié)、介導內(nèi)皮細胞增殖和遷移等。綜合研究結(jié)果與文獻信息檢索，對富集通路進行分析。其中Thl7細胞分化通路調(diào)節(jié)可能通過CASP3、IL1B等基因?qū)ρ装Y介質(zhì)的產(chǎn)生有一定影響[22]。HIF-1信號通路對于缺氧具有敏感性，其可能通過VEGFA、AKT1等基因影響代謝應激、炎性生長因子和細胞外基質(zhì)分子的相關(guān)反應[23]。因Thl7細胞分化通路、HIF-1信號通路與疾病相關(guān)性較強，且尚未檢索到二者與淤膽型肝炎的相關(guān)研究，因此可作為下一步的研究方向。此外，Okada等[24]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）小鼠肝臟中的Toll樣受體3分子表達量明顯上升，提示其肝臟內(nèi)Toll樣受體信號通路發(fā)生活化。TNF-α為內(nèi)皮細胞、巨噬細胞以及庫普弗細胞釋放的細胞因子，是TLR4信號通路中的主要調(diào)節(jié)因子，Whiting等[25]研究發(fā)現(xiàn)注射LPS的小鼠，肝臟膽汁流量明顯下降，但應用抗TNF-α抗體阻斷后，其膽汁流量分泌減少，提示TNF-α與TLR4信號通路誘導的膽汁淤積有關(guān);miR-377-5p可能下調(diào)VEGF信號通路，從而抑制肝臟癌細胞的增殖與侵襲[26];奧美沙坦可能抑制AGE/RAGE/p-JNK通路，起到抗炎、抗氧化作用[27];TNF信號通路可能調(diào)節(jié)機體免疫以及激活巨噬細胞[28];HCMV信號通路可能與全身免疫調(diào)節(jié)相關(guān)[29]。

綜上所述，通過網(wǎng)絡藥理學構(gòu)建中藥與疾病網(wǎng)絡，預測其相應的活性成分、靶點信息以及主要通路，可直觀觀察復方茵丹湯的成分-靶點-途徑的作用特點。中藥治療相比西醫(yī)單靶點治療占據(jù)了獨特優(yōu)勢。本研究可為進一步臨床與實驗提供研究方向，并將復方茵丹湯更加合理準確的應用于臨床實踐。因研究中通過網(wǎng)絡信息獲取藥物化合物成分，未涉及煎煮及劑量過程的相關(guān)反應所帶來的干擾，以及對于相關(guān)治療靶點以及通路的預測未被證實，因此還需進一步實驗，驗證研究成果的可靠性。

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（2020-07-22收稿 責任編輯：魏慶雙，徐穎）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81573897）

作者簡介：徐萌（1991.05—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治肝病研究，E-mail：444725873@qq.com

通信作者：孫鳳霞（1969.08—），女，博士，教授，博士研究生導師，研究方向：肝病研究，E-mail：sunfengxia01969@163.com