馬 朝 李新征 張雅琴 俞 娉 俞海燕 吳佳麗▲

1.杭州市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，浙江杭州 310009；2.杭州市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江杭州 310009；3.杭州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江杭州 310009；4.杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科，浙江杭州 310009

重 癥 多 形 紅 斑（stevens-johnson syndrome，SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式，病情變化很快速，可累及全身，有的伴有肝腎功能損害，病死率較高（＞30%）[1]。瘦素和脂聯(lián)素是比較重要的脂肪因子，近年來研究表明，它們不僅能降低胰島素抵抗、改變細(xì)胞因子紊亂等發(fā)揮作用，而且還可以調(diào)節(jié)免疫[2-3]。已有文獻(xiàn)報(bào)道瘦素、脂聯(lián)素和多種皮膚疾病相關(guān)[4-7]，但SJS/TEN伴發(fā)類固醇糖尿?。╯teroid diabetes，SDM）患者的血清瘦素、可溶性瘦素受體和脂聯(lián)素水平變化的研究國內(nèi)外報(bào)道較少，且SDM可由外源性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起，長期使用糖皮質(zhì)激素新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1.4～2.3倍[8]。因此本研究為了解SJS與TEN伴發(fā)SDM比例高于正常人是否與胰島素抵抗有關(guān)，及是否與患者的血清瘦素、可溶性瘦素受體和脂聯(lián)素水平變化相關(guān)，通過測定細(xì)胞因子水平及使用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)IR來評(píng)估相關(guān)性和胰島素抵抗程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年1—12月在杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科、內(nèi)分泌科門診及住院初診未經(jīng)治療的SJS或TEN患者、2型糖尿?。═ype 2 Diabetes，T2DM）及健康體檢人群120例為研究對(duì)象，按前瞻性隊(duì)列研究分為四組，正常組57例，T2DM組46例，SJS/TEN伴發(fā)SDM組8例，SJS/TEN組9例，其中男69例，女51例，年齡19～78歲，平均（47.89±13.39）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.29±3.45）kg/m2。所有均需排除其他自身免疫性疾病及心、腦、腎相關(guān)并發(fā)癥。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組者均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

SJS和TEN患者均符合1987年修訂的ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，T2DM患者符合2017年版中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，SDM患者符合類固醇糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、心腦血管疾病及肝腎功能障礙性疾病者；中途退出治療或隨訪期失聯(lián)者；臨床病歷資料不全者；意識(shí)不清或精神障礙者；孕期及哺乳期婦女[12]。

1.4 方法

納入的人群均于前1 d晚餐避免高脂飲食，早起空腹抽取靜脈血5 ml，4℃ 3000 rpm離心15 min，分離血清后置-70℃保存待測。人瘦素ELISA試劑盒，人瘦素受體ELISA試劑盒，人脂聯(lián)素ELISA試劑盒，批號(hào)均為2019061501，均購自上海紀(jì)寧生物科技有限公司，采用己糖激酶及ELISA法，測量瘦素、瘦素受體及脂聯(lián)素水平；采用化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素（FINS），操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。胰島素抵抗采用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)HOMAIR=FINS（mμ/L）×FBG（mmol/L）/22.5來 評(píng) 價(jià)，此法與胰島素鉗夾試驗(yàn)（評(píng)估胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)）相關(guān)性較好，且操作簡便。按IR＞2.8定義為胰島素抵抗[13]。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察并記錄四組人群的基本資料，計(jì)算相應(yīng)的BMI值并比較組間差異；比較四組人群的胰島素抵抗指數(shù)，并分析其差異性；測定四組人群的血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平，并分析其相關(guān)性；分析SJS/TEN伴發(fā)SDM患者血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組一般資料比較

T2DM組BMI明顯高于正常組（P＜0.01），SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者BMI高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 四組一般資料比較（±s）

表1 四組一般資料比較（±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別 n 年齡（歲） 體重（kg） 身高（m） BMI（kg/m2）正常組 57 44.47±11.52 58.42±10.08 1.67±0.08 20.92±2.70 T2DM組 46 50.63±12.99 69.70±13.55 1.68±0.08 24.68±3.65**SJS/TEN伴發(fā)SDM組 8 64.25±10.19 58.75±9.36 1.60±0.09 22.92±1.79*SJS/TEN組 9 41.00±15.83 60.72±8.36 1.66±0.08 21.94±2.16

2.2 四組間胰島素抵抗指數(shù)比較

SJS/TEN伴發(fā)SDM組和T2DM組的胰島素抵抗指數(shù)[（6.77±2.06）、（4.22±3.29）]均明顯高于正常組（1.51±0.67）（t=15.000、6.076，P＜0.01），與T2DM組 比 較，SJS/TEN伴 發(fā)SDM組 和SJS/TEN組患者（1.68±0.76）的胰島素抵抗指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.119、2.292，P＜0.05）。見圖1。

圖1 不同組間胰島素抵抗指數(shù)比較

2.3 四組間血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平比較

SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者和SJS/TEN組患者的血清中瘦素水平與T2DM組及正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但瘦素受體水平都明顯低于正常組和T2DM組（P＜0.01），SJS/TEN組患者的脂聯(lián)素水平低于T2DM組（P＜0.05），但與正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、圖2。

表2 四組間血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平比較（±s，μg/ml）

表2 四組間血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平比較（±s，μg/ml）

注：與正常組比較，**P＜0.01；SJS/TEN伴發(fā)SDM組與T2DM組比較：瘦素t=0.3248，P=0.7466；瘦素受體t=1.890，P=0.000；脂 聯(lián) 素t=1.730，P=0.0896；SJS/TEN組 與T2DM組 比 較：瘦 素t=0.5289，P=0.6339；瘦素受體t=1.946，P=0.000；脂聯(lián)素t=2.043，P=0.0461

組別 瘦素 瘦素受體 脂聯(lián)素正常組 3.86±0.81 3.73±0.99 6.42±1.10 T2DM組 3.93±1.61 2.35±0.81** 7.46±1.39**t值 0.278 7.630 4.196 P值 0.782 0.000 0.000 SJS/TEN伴發(fā)SDM組3.74±1.02 1.74±0.97** 6.44±2.21 t值 0.392 5.309 0.041 P值 0.696 0.000 0.967 SJS/TEN組 3.58±0.53 1.81±0.42** 6.46±1.01 t值 0.991 5.702 0.084 P值 0.326 0.000 0.675

圖2 不同組間脂肪細(xì)胞因子比較

2.4 SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者的血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗的關(guān)系

胰島素抵抗指數(shù)與SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者的瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平均呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.061，P=0.003；r=-0.043，P=0.002；r=-0.026，P=0.000）。

3 討論

SJS/TEN是同一疾病譜的不同階段，此疾病發(fā)展迅速，特點(diǎn)是廣泛的角質(zhì)形成細(xì)胞調(diào)亡從而表皮真皮產(chǎn)生分離。但也有認(rèn)為它的發(fā)生發(fā)展與藥物代謝有關(guān)，與遺傳易感性、藥物活性產(chǎn)物及免疫細(xì)胞共同作用下引起的表皮細(xì)胞凋亡也有相關(guān)性[14]。瘦素和脂聯(lián)素是最近幾年較為重要的生物學(xué)功能脂肪因子，具有多種免疫調(diào)節(jié)作用[2，15-18]，如TNF-α、INF-γ、IL-1β和IL-6?？扇苄允菟厥荏w可影響瘦素的循環(huán)總量，是調(diào)節(jié)瘦素水平的重要因素。

本研究結(jié)果顯示，T2DM組BMI明顯高于正常組（P＜0.01），SJS/TEN伴 發(fā)SDM組 患 者BMI與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BMI超標(biāo)者大多數(shù)有不同程度的胰島素抵抗，容易發(fā)生糖尿病，而糖尿病又存在不同程度的糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，引起高脂血癥。因此，本研究從這方面證實(shí)了SJS/TEN與代謝性疾病具有相關(guān)性，可能是它們存在類似的病生改變，如慢性炎癥、血管生成、氧化應(yīng)激等。

由于SJS/TEN在此方面與代謝性疾病具有相關(guān)性，而胰島素抵抗是多種代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)，為了解SJS/TEN伴發(fā)代謝性疾病比例高于正常人是否與胰島素抵抗有關(guān)，本研究通過對(duì)17例SJS/TEN患者和57例正常人使用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)IR來評(píng)估胰島素抵抗程度，發(fā)現(xiàn)SJS/TEN組IR高于正常組，進(jìn)一步證實(shí)SJS/TEN患者中存在胰島素抵抗；而且該研究亦發(fā)現(xiàn)SJS/TEN伴發(fā)SDM患者胰島素抵抗指數(shù)高于SJS/TEN未伴發(fā)SDM患者，提示胰島素抵抗可能是SJS/TEN伴發(fā)代謝性疾病的病理生理基礎(chǔ)。

為探討這三種脂肪因子是否在SJS/TEN中存在異常改變，本研究檢測SJS/TEN患者、T2DM與正常組血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平。本研究結(jié)果顯示，SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者和SJS/TEN組患者的血清中瘦素水平與T2DM組及正常組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但瘦素受體水平都明顯低于正常組和T2DM組（P＜0.01），SJS/TEN組患者的脂聯(lián)素水平低于T2DM組（P＜0.05），但與正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SJS/TEN中存在瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平的異常，但僅瘦素受體與正常組和T2DM組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此本研究推測瘦素受體水平的變化可能在SJS/TEN的發(fā)生、發(fā)展中起作用，可能是因?yàn)槠溲逅较陆?，抗炎效?yīng)也相應(yīng)降低，遂導(dǎo)致SJS/TEN這一慢性炎癥性疾病的發(fā)生，其余兩個(gè)脂肪因子無明顯差異，尤其是T2DM組脂聯(lián)素水平較正常組有所升高，可能與該研究樣本量不足有關(guān)，有待于今后研究證實(shí)。

此研究結(jié)果還顯示，胰島素抵抗指數(shù)與SJS/TEN伴發(fā)SDM患者的瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平均呈明顯負(fù)相關(guān)，也進(jìn)一步證明了這些脂肪細(xì)胞因子與SJS/TEN疾病有關(guān)，可能是細(xì)胞因子水平降低，胰島素敏感性下降，導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝性疾病的發(fā)生，但其確切機(jī)制仍需更深入的研究。