林智平 陳 妍 王蘭蘭 王 英

福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 福建省腫瘤醫(yī)院麻醉科，福建福州 350014

宮頸癌是老年女性人群常見的惡性腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示每年全球新發(fā)宮頸癌病例約50余萬例，死亡約30余萬例，而隨著近年來我國(guó)公民整體醫(yī)療保健意識(shí)的提升以及健康教育的普及，宮頸癌發(fā)病率、死亡率均得到明顯的控制[1]。臨床對(duì)于滿足手術(shù)指征的老年宮頸癌患者主張及早進(jìn)行根治手術(shù)切除，但受老年患者基礎(chǔ)病情、麻醉操作、醫(yī)源性損傷等多重因素的影響，術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post operative cognitive dysfunction，POCD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高，嚴(yán)重影響老年患者術(shù)后康復(fù)進(jìn)程及生活質(zhì)量，因此有效的老年患者全麻術(shù)后POCD預(yù)防方法已成為近年來臨床研究熱點(diǎn)，而明確影響術(shù)后POCD發(fā)生的直接或間接因素是預(yù)防POCD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]，本研究旨在探討外周血促炎蛋白S100鈣離子結(jié)合蛋白A9（S100 calcium binding protein A9，S100A9）水平與老年宮頸癌患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）發(fā)生的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性隊(duì)列研究分析2018年7月至2020年6月于福建省腫瘤醫(yī)院接受全麻下宮頸癌根治術(shù)的80例老年宮頸癌患者臨床資料。80例患者均為女性，年齡65～80歲，平均（69.25±3.88）歲，體重44～79 kg，平均（57.92±3.06） kg，ASA分級(jí)為Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)62例，病理分期為Ⅰa1期 者21例，Ⅰa2～Ⅱa2期者59例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為宮頸癌[3]；滿足全麻下宮頸癌根治術(shù)指征；臨床病歷資料完整；術(shù)前術(shù)后各時(shí)相均接受S100A9水平檢測(cè)且資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管疾?。痪窦膊?；合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；活動(dòng)性肝病；不能完成神經(jīng)功能測(cè)試。

1.2 研究方法

所有患者均選擇氣管插管靜吸復(fù)合全身麻醉方法進(jìn)行手術(shù)，首先靜脈緩慢推注丙泊酚（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123138）1.5 mg/kg以及舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054172）0.4 μg/kg、羅庫(kù)溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123188）0.6 mg/kg，待患者完全肌松后在可視喉鏡操作下行氣管插管，完成后連接麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，設(shè)定潮氣量6～10 ml/kg，呼吸頻率為10～16 次/min，術(shù) 中SpO2維 持96%以上，腦電雙頻譜指數(shù)40～60。術(shù)中根據(jù)腦電雙頻譜指數(shù)的具體要求調(diào)解丙泊酚靜脈泵注的速度以及七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070172）的吸入濃度，每分鐘持續(xù)泵注0.08～0.2 μg/kg的瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030199），并且根據(jù)手術(shù)需要間斷性的調(diào)整舒芬太尼、苯磺順阿曲庫(kù)銨（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061298）靜脈推注量，術(shù)中應(yīng)用艾司洛爾(德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064150)和異丙腎上腺素（上海禾豐制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021344）控制心率在60～100次/min，并采用麻黃堿(四川高原明珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023884)和烏拉地爾（長(zhǎng)春天誠(chéng)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041397）控制術(shù)中患者血壓波動(dòng)。術(shù)后48 h內(nèi)采用舒芬太尼3 μg/kg以及托烷司瓊（回音必集團(tuán)撫州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110101）15 mg混 合 生 理 鹽 水100 ml應(yīng) 用 靜脈鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，持續(xù)輸注流量為2 ml/h。

采集全部患者術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后7 d時(shí)外周靜脈血樣本，離心處理獲取上層血漿后采用Ficoll密度梯度離心法分離獲取外周血單個(gè)核細(xì)胞，采用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶聯(lián)反應(yīng)（qRTPCR）法檢測(cè)單個(gè)核細(xì)胞S100A9和IL-6水平。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)量表（MoCA-B）對(duì)患者進(jìn)行兩次認(rèn)知功能測(cè)試，術(shù)后7 d時(shí)以Z計(jì)分法綜合分析兩次測(cè)量結(jié)果，若復(fù)合Z分值≤-1.96則認(rèn)定為患者出現(xiàn)POCD，根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生POCD將其分為POCD組與非POCD組，對(duì)比兩組患者術(shù)前、術(shù)后各時(shí)相S100A9以及炎性因子IL-6水平的差異。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)比POCD組與非POCD組患者術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后7 d時(shí)外周靜脈血S100A9水平和IL-6水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；各組在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)上計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK q檢驗(yàn)。兩組間計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 POCD組與非POCD組患者基礎(chǔ)資料比較

調(diào)查結(jié)果顯示80例老年患者術(shù)后發(fā)生POCD共19例（POCD組），未發(fā) 生POCD者 共61例（非POCD組），比較兩組患者年齡、ASA分級(jí)等基礎(chǔ)資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 POCD組與非POCD組患者一般資料比較

2.2 術(shù)前及術(shù)后各時(shí)相兩組患者S100A9水平比較

兩組術(shù)前S100A9水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后1 d時(shí)、術(shù)后7 d時(shí)非POCD組患者外周血S100A9水平與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但POCD組患者術(shù)后1 d、術(shù)后7 d時(shí)S100A9水平明顯高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且POCD組術(shù)后1 d、7 d時(shí)S100A9水平明顯高于非POCD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 術(shù)前術(shù)后各時(shí)相兩組患者S100A9水平比較（±s）

表2 術(shù)前術(shù)后各時(shí)相兩組患者S100A9水平比較（±s）

注：非POCD組，組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后1 d比較q=0.513，P=0.359；組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后7 d比較q=0.667，P=0.217；組內(nèi)術(shù)后1 d與術(shù)后7 d比較q=0.178，P=0.425。POCD組，組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后1 d比較q=2.952，P=0.042；組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后7 d比較q=2.875，P=0.045；組內(nèi)術(shù)后1 d與術(shù)后7d比較q=0.795，P=0.192

組別 n 術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后7 d F值P值非POCD組61 1.71±0.38 1.75±0.13 1.78±0.22 0.271 0.397 POCD組19 1.67±0.41 2.99±0.15 2.85±0.23 2.860 0.047 t值 0.416 3.074 2.914 P值 0.348 0.039 0.042

2.3 手術(shù)前后兩組患者炎性因子IL-6水平比較

術(shù)前兩組IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后均較術(shù)前明顯升高，但POCD組術(shù)后各時(shí)相IL-6水平明顯高于非POCD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 術(shù)前術(shù)后兩組患者IL-6水平比較（±s，pg/ml)

表3 術(shù)前術(shù)后兩組患者IL-6水平比較（±s，pg/ml)

注：非POCD組，組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后1 d比較q=18.507，P=0.001；組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后7比較q=12.768，P=0.004；組內(nèi)術(shù)后1 d與術(shù)后7 d比較q=15.698，P=0.001。POCD組，組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后1 d比較q=24.791，P=0.001；組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后7比較q=20.701，P=0.001；組內(nèi)術(shù)后1 d與術(shù)后7 d比較q=18.976，P=0.001

組別 n 術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后7 d F值P值非POCD組61 46.03±2.24 118.52±10.41 68.78±6.22 15.491 0.001 POCD組19 45.94±2.56 177.85±13.83 126.37±11.42 25.850 0.001 t值 0.714 15.961 22.416 P值 0.197 0.001 0.001

3 討論

POCD是臨床上較為常見的術(shù)后并發(fā)癥，其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，老年患者的發(fā)病率最高，且術(shù)后POCD消退時(shí)間也最為漫長(zhǎng)，相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示老年患者麻醉術(shù)后POCD發(fā)病率約為3%～60%，已成為老年患者術(shù)后身心健康、康復(fù)效果及預(yù)后結(jié)局最為嚴(yán)重的并發(fā)癥[4]。近年來不斷有臨床試驗(yàn)通過對(duì)POCD某些特征性指標(biāo)進(jìn)行研究，旨在達(dá)到預(yù)測(cè)POCD發(fā)生、發(fā)展的目的。

手術(shù)醫(yī)源性損傷以及疼痛感覺會(huì)直接影響患者麻醉后器官功能、精神狀態(tài)與呼吸功能的恢復(fù)，而這種手術(shù)應(yīng)激性創(chuàng)傷還會(huì)導(dǎo)致患者外周血炎性細(xì)胞水平的升高，尤其體現(xiàn)在IL-6水平的變化上，目前臨床已證實(shí)IL-6等炎性細(xì)胞因子與機(jī)體認(rèn)知功能損傷具有密切聯(lián)系，高水平的炎癥細(xì)胞因子會(huì)引起患者的神經(jīng)毒性反應(yīng)，阻礙正常的中樞神經(jīng)活動(dòng)。正常情況下IL-6在人腦組織中含量極低，但在炎癥、感染、損傷、應(yīng)激刺激下會(huì)表現(xiàn)出明顯的水平升高，并且可在病理或非病理?xiàng)l件影響下通過血腦屏障，外周產(chǎn)生的IL-6進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的損傷，不利于術(shù)后麻醉恢復(fù)與并發(fā)癥的預(yù)防。

S100A9廣泛分布于人體口腔黏膜、舌、食管、宮頸等上皮細(xì)胞中，由于S100A9編碼基因定位的特殊性，導(dǎo)致其穩(wěn)定性較差且極易發(fā)生基因突變，目前大量臨床研究表明S100A9在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分化、生長(zhǎng)抑制、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程中具有重要的影響作用[5-6]，與多種惡性腫瘤關(guān)系明確，可作為惡性腫瘤的重要間接危險(xiǎn)信號(hào)。而在近年來的相關(guān)研究中又被證實(shí)S100A9在炎癥反應(yīng)與修復(fù)過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用[7-8]，主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。結(jié)合本研究目的與結(jié)果分析認(rèn)為，POCD的發(fā)生、發(fā)展是包括患者自身相關(guān)與手術(shù)麻醉相關(guān)等多方面因素相互作用導(dǎo)致的，但其核心因素為中樞神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能減退，其中中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)已被認(rèn)為在POCD發(fā)生發(fā)展過程中關(guān)鍵因素[9]，氣管插管全麻下宮頸癌根治術(shù)會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，激活外周免疫系統(tǒng)并釋放一系列炎癥因子，并且外周免疫信號(hào)會(huì)傳導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而影響中樞免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)與平衡，進(jìn)而對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的損害作用[10-11]。S100A9蛋白則可能在手術(shù)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮巨大的影響作用[12]，可在一定程度上反映患者神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的狀態(tài)與程度，進(jìn)而間接建立與患者術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的聯(lián)系[13]。本組研究結(jié)果顯示兩組術(shù)前S100A9水平比較無顯著差異，術(shù)后1 d時(shí)、術(shù)后7 d時(shí)非POCD組患者外周血S100A9水平與術(shù)前比較無顯著差異，但POCD組患者術(shù)后1 d、術(shù)后7 d時(shí)S100A9水平明顯高于術(shù)前及非POCD組。表明S100A9水平的升高與POCD的發(fā)生很可能具有密切聯(lián)系，臨床上或許可以通過術(shù)后外周血S100A9水平的監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)術(shù)后POCD的預(yù)警[14-15]。

綜上所述，外周血S100A9水平的升高與老年宮頸癌患者全麻根治術(shù)后POCD的發(fā)生密切相關(guān)，臨床可據(jù)此對(duì)POCD開展針對(duì)性預(yù)防與管理措施，降低老年宮頸癌患者術(shù)后POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。