張玉姣，劉桂林，胡敬利，焦宏梅，史斌，張林

(1.青島大學(xué)，山東 青島 266555；2.臨沂市腫瘤醫(yī)院麻醉科，山東 臨沂 276000)

0 引言

椎管內(nèi)麻醉是最常見(jiàn)的外科手術(shù)麻醉方式之一，尤其是在下肢手術(shù)的麻醉中因具有操作簡(jiǎn)便、阻滯完善、鎮(zhèn)痛良好、易于管理、對(duì)患者生理機(jī)能干擾小等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛采用。但是實(shí)施椎管內(nèi)麻醉患者由于圍術(shù)期是清醒狀態(tài)，術(shù)前的緊張焦慮、麻醉時(shí)恐懼不安、術(shù)中操作和不良刺激均可引起患者發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，引起一系列的病理生理變化，甚至發(fā)生術(shù)中譫妄、認(rèn)知功能障礙而不能配合手術(shù)[1]。為使手術(shù)順利進(jìn)行，減輕患者的緊張焦慮情緒，更舒適的配合手術(shù)，我們常常在圍術(shù)期特別是術(shù)中輔助應(yīng)用一些鎮(zhèn)靜藥物如丙泊酚、咪達(dá)唑侖、右美托咪定等，使患者術(shù)中入睡，產(chǎn)生順行性遺忘，以消除對(duì)術(shù)中的不良記憶，對(duì)此國(guó)內(nèi)學(xué)者做過(guò)比較多的研究[2]。瑞馬唑侖是麻醉領(lǐng)域的一項(xiàng)創(chuàng)新藥，是一種新型苯二氮 類的超短效靜脈鎮(zhèn)靜催眠藥，在2019年12月27日由中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)上市主要用于門診日間及胃腸鏡檢查手術(shù)的鎮(zhèn)靜[3]；日本在2020年1月23日也批準(zhǔn)瑞馬唑侖用于成人患者的全身麻醉[4]，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在2020年7月批準(zhǔn)用于<30min以內(nèi)程序性鎮(zhèn)靜的誘導(dǎo)和維持[5]，相比之下對(duì)于瑞馬唑侖的藥物研究和臨床應(yīng)用，國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先水平。目前對(duì)瑞馬唑侖研究的文獻(xiàn)資料很少，國(guó)內(nèi)外學(xué)者們正逐漸開(kāi)展對(duì)此藥物的深入研究。我們通過(guò)查閱目前國(guó)內(nèi)外資料，尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于瑞馬唑侖輔助椎管內(nèi)麻醉外科術(shù)中鎮(zhèn)靜的報(bào)道，因此本文作者擬通過(guò)與咪達(dá)唑侖比較，探討瑞馬唑侖輔助椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)靜的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取從2020年5月至2020年10月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院行膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者60例，其中男性28例，女性32例，年齡45-65歲，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組：咪達(dá)唑侖組(M組)和瑞馬唑侖組(R組)，每組各30例。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)[1,2]：①有嚴(yán)重的循環(huán)系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病的患者；②肝功，腎功重度功能不全者；③有睡眠呼吸暫停綜合征等通氣功能障礙的患者；④心電圖有竇性心動(dòng)過(guò)緩或房室傳導(dǎo)阻滯的患者；⑤患者長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物的；⑥對(duì)苯二氮類藥物過(guò)敏者精神分裂癥，嚴(yán)重抑郁癥患者。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

①一般處理：術(shù)前禁食、禁飲6h，入室后連接Philips MP50多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)患者平均動(dòng)脈壓(MAP)，心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼吸頻率(RR)并同時(shí)連接該系統(tǒng)配套的BIS模塊以及ASPECT標(biāo)準(zhǔn)的四電極標(biāo)準(zhǔn)的傳感覺(jué)監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)(BIS)，待安靜5min后，記錄上述參數(shù)基礎(chǔ)值。②麻醉管理：協(xié)助患者取手術(shù)患肢一側(cè)臥位，定位腰3-腰4(L3-L4)椎間隙行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺，一次性注入0.66%的重比重羅哌卡因腰麻液2.5mL并置硬膜外導(dǎo)管。椎管內(nèi)操作完成后協(xié)助患者恢復(fù)平臥位并予鼻氧管吸氧，氧流量4-6L/min。當(dāng)阻滯平面穩(wěn)定在胸10(T10)高度時(shí)開(kāi)始給予鎮(zhèn)靜藥物。M組給予咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)MZ200406)總量0.05 mg/kg，并在5min泵注完成，繼以0.05mg/kg/h持續(xù)泵注至BIS值下降至75，然后逐漸調(diào)整輸注速度使BIS值維持在60-80之間[6]。R組給予瑞馬唑侖(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)200419AK)0.1mg/kg靜脈注射，繼以5μg/kg/min持續(xù)泵入至BIS值下降至75，然后逐漸調(diào)整輸注速度使BIS值維持在60-80[7]。手術(shù)期間不再給予其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，兩組患者均于術(shù)中縫皮時(shí)停止泵注，待患者意識(shí)清醒后送入PACU。③術(shù)中不良事件處理：當(dāng)SpO2<90%時(shí)予面罩加壓給氧，如效果不佳，可放置口咽通氣道，必要時(shí)備喉罩或氣管導(dǎo)管；若平均動(dòng)脈壓低于基礎(chǔ)值20%，靜脈注射麻黃堿6mg/次。若血壓高于基礎(chǔ)值20%，予以烏拉地爾5mg/次。④觀察指標(biāo)：分別記錄患者腰麻平面達(dá)到T10時(shí)(T0)、用藥后BIS<75(T1)、手術(shù)開(kāi)始 20min(T2)、停藥時(shí) (T3)、停藥后 BIS>90(T4)的 MAP、HR、RR、SpO2直至手術(shù)結(jié)束。同時(shí)記錄達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)靜深度的時(shí)間即從開(kāi)始給藥至BIS<75的時(shí)間，及清醒的時(shí)間即從泵注結(jié)束至BIS值>90的時(shí)間。記錄低血壓、呼吸抑制、蘇醒煩躁、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生次數(shù)。④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；P<0.05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本信息比較

兩組患者基本信息年齡、身高、體重以及在麻醉阻滯平面穩(wěn)定后T0時(shí)間的MAP、HR、RR數(shù)據(jù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組患者具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本信息及T0時(shí)間的MAP、HR、RR數(shù)據(jù)(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；±s)

表1 兩組患者基本信息及T0時(shí)間的MAP、HR、RR數(shù)據(jù)(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；±s)

基本信息 年齡(歲) 身高(cm) 體重(kg) MAP(mmhg) HR(次/min) RR(次/min)M 組 55.07±5.66 165.90±6.66 69.5±8.94 88.23±8.35 72.53±9.35 16.70±2.22 R 組 57.87±6.62 164.23±7.90 69.37±10.09 89.73±6.80 73.87±10.41 17.03±1.91

2.2 兩組患者的達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)靜深度的時(shí)間和清醒時(shí)間

表2結(jié)果顯示與M組相比，R組患者達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)靜深度(BIS<75)的時(shí)間和蘇醒(BIS>90)的時(shí)間均比M組時(shí)間短，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者在用藥后BIS<75的時(shí)間和停藥后BIS>90的時(shí)間(±s)

表2 兩組患者在用藥后BIS<75的時(shí)間和停藥后BIS>90的時(shí)間(±s)

注：*表示兩組間各時(shí)間點(diǎn)相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.05，**為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.01。

時(shí)間(min) BIS<75 BIS>90 M 組 7.55±1.65** 15.73±2.15**R 組 1.67±0.45 7.67±2.36

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的呼吸頻率(RR)比較

表3分別比較兩組患者組內(nèi)T1、T2、T3、T4各時(shí)間點(diǎn)與T0時(shí)的呼吸頻率P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明咪達(dá)唑侖和瑞馬唑侖均無(wú)明顯的抑制呼吸頻率作用；而組間相比，在術(shù)中T2時(shí)，兩組患者呼吸頻率對(duì)比P<0.01，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在術(shù)中T3時(shí)，兩組患者呼吸頻率對(duì)比P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然組內(nèi)比較，應(yīng)用咪達(dá)唑侖后在T2、T3時(shí)間點(diǎn)與T0相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但數(shù)據(jù)顯示在T2、T3時(shí)呼吸頻率仍然有所下降，而通過(guò)兩組之間數(shù)據(jù)比較，咪達(dá)唑侖呼吸頻率下降更加明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明瑞馬唑侖對(duì)呼吸頻率影響更輕微，要優(yōu)于咪達(dá)唑侖，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)呼吸頻率變化(±s)

表3 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)呼吸頻率變化(±s)

注：*表示兩組間各時(shí)間點(diǎn)相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.05，**為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.01。

RR(次/min) T0 T1 T2 T3 T4 M 組 16.70±2.22 17.00±2.97 15.70±2.14** 16.23±2.30* 17.07±2.03 R 組 17.03±1.91 18.10±2.52 17.77±2.25 17.50±2.27 18.00±2.67

2.4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓的比較

表4結(jié)果顯示對(duì)于平均動(dòng)脈壓的比較，R組與T0時(shí)間的MAP相比組內(nèi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.05，其中T1、T2、T3時(shí)間MAP均有一定的下降，但是下降程度仍在小于基礎(chǔ)值20%的范圍之內(nèi)。M組組內(nèi)比較T1、T2、T3時(shí)間MAP也均有下降且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.05，但同樣也在基礎(chǔ)值20%的范圍。兩組患者在T4時(shí)間MAP較T0時(shí)間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者組間MAP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明無(wú)論是咪達(dá)唑侖還是瑞馬唑侖，術(shù)中鎮(zhèn)靜均能使MAP有一定程度下降，且無(wú)需進(jìn)行特殊處理，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓的變化(±s)

表4 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓的變化(±s)

注：#表示組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)與T0比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.05。

MAP(mmhg) T0 T1 T2 T3 T4 M 組 88.23±8.35 83.10±9.01# 83.07±7.07# 83.20±8.58# 84.03±8.17 R 組 89.73±6.80 85.2±9.47# 85.2±9.63# 84.3±9.79# 87.4±8.68

2.5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心率(HR)比較

表5數(shù)據(jù)結(jié)果顯示無(wú)論是咪達(dá)唑侖還是瑞馬唑侖，對(duì)患者的心率均無(wú)明顯的影響，組內(nèi)和組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P>0.05，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)心率的變化(±s)

表5 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)心率的變化(±s)

HR(次/min) T0 T1 T2 T3 T4 M 組 72.53±9.35 70.34±10.34 68.03±11.16 69±9.83 72.03±9.58 R 組 73.87±10.41 70.33±8.62 69.77±9.73 71.9±9.76 73.8±10.43

2.6 兩組患者術(shù)中發(fā)生不良事件統(tǒng)計(jì)

表6瑞馬唑侖有1例用完誘導(dǎo)劑量后病人發(fā)生咳嗽，未進(jìn)行特殊處理即刻恢復(fù)；1例心率下降至48次/min，給予阿托品0.3mg靜推后心率恢復(fù)正常；3例發(fā)生MAP下降大于基礎(chǔ)值的20%給予麻黃堿6mg靜脈注射后好轉(zhuǎn)。咪達(dá)唑侖組有7例發(fā)生呼吸抑制，舌后墜導(dǎo)致上呼吸道梗阻，SP02下降至90%以下，通過(guò)托舉下頜手法均有效緩解，其中有1例呼吸抑制后病人出現(xiàn)持續(xù)打嗝，直至停藥患者完全蘇醒后打嗝消失；另外咪達(dá)唑侖組有2例患者M(jìn)AP下降大于基礎(chǔ)值20%，給予麻黃堿6mg靜推后改善；3例發(fā)生心率下降至小于50次/分，給予阿托品0.3mg靜推后，均升高至>60次/min；5例蘇醒時(shí)病人出現(xiàn)煩躁瞻忘。通過(guò)對(duì)兩組患者術(shù)中發(fā)生不良事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)，可見(jiàn)咪達(dá)唑侖的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率明顯高于瑞馬唑侖組，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者術(shù)中發(fā)生不良事件統(tǒng)計(jì)

3 討論

研究結(jié)果顯示應(yīng)用瑞馬唑侖的患者鎮(zhèn)靜深度與BIS值存在良好的相關(guān)性，在參照陳瑜[7]研究的不同濃度瑞馬唑侖對(duì)老年患者全麻誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜的影響以及我們前期臨床應(yīng)用劑量摸索，正式實(shí)驗(yàn)中我們采用劑量為：0.1mg/kg靜脈注射，繼以5μg/kg/min持續(xù)泵入的方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)靜深度的起效時(shí)間，以及停藥后蘇醒時(shí)間明顯短于咪達(dá)唑侖，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.01，在一項(xiàng)關(guān)于瑞馬唑侖用于支氣管鏡檢查的臨床實(shí)驗(yàn)中，同樣驗(yàn)證了我們的結(jié)果[13]。實(shí)驗(yàn)中瑞馬唑侖誘導(dǎo)及蘇醒迅速，考慮與其通過(guò)非特異性血漿酯酶的代謝途徑有關(guān)，瑞馬唑侖在用藥1min左右就可以達(dá)血藥濃度的峰值，代謝不經(jīng)過(guò)肝臟，在體內(nèi)無(wú)蓄積，平均滯留時(shí)間僅為咪達(dá)唑侖的1/7，其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)過(guò)腎臟來(lái)排泄[3,10,11]。

本研究的另一項(xiàng)結(jié)果顯示瑞馬唑侖及咪達(dá)唑侖對(duì)血壓均有一定的抑制作用，和T0時(shí)的MAP相比，兩組患者在用藥后的T1、T2、T3時(shí)的MAP均有所降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)這與Rex DK[14]等進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于瑞馬唑侖與咪達(dá)唑侖在結(jié)腸鏡檢查中輔助鎮(zhèn)靜效果評(píng)價(jià)的III期臨床研究結(jié)果一致。我們的臨床實(shí)驗(yàn)中瑞馬唑侖組有3例患者出現(xiàn)血壓下降大于基礎(chǔ)值20%，且應(yīng)用麻黃堿處理后好轉(zhuǎn)，其余患者下降程度均在基礎(chǔ)值20%以內(nèi)，而且所有的患者呼吸，心率并沒(méi)有受到影響，在一項(xiàng)樣本量為20名志愿者的關(guān)于瑞馬唑侖持續(xù)輸注的藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的研究，顯示持續(xù)輸注瑞馬唑侖平均動(dòng)脈血壓下降24±6%，但在整個(gè)過(guò)程中始終保持自主呼吸，且心電圖沒(méi)有受到影響[15]，這也從側(cè)面驗(yàn)證了我們的研究結(jié)論。咪達(dá)唑侖組則出現(xiàn)2例需要用麻黃堿處理的患者，通過(guò)兩組間T1、T2、T3、T4各個(gè)時(shí)間點(diǎn)MAP對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Rex DK等人的臨床研究顯示瑞馬唑侖低血壓發(fā)生率比咪達(dá)唑侖更小，但是在我們的對(duì)比實(shí)驗(yàn)中無(wú)法得出此結(jié)論，考慮可能是由于術(shù)中椎管內(nèi)麻醉本身對(duì)患者血壓產(chǎn)生的影響，導(dǎo)致MAP變化的差異。

本研究中我們統(tǒng)計(jì)了不良事件的發(fā)生率見(jiàn)表6，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)中患者出現(xiàn)：心率下降、血氧下降、平均動(dòng)脈壓下降、咳嗽、譫妄躁動(dòng)以及打嗝等不良反應(yīng)，并及時(shí)進(jìn)行記錄，而沒(méi)有出現(xiàn)II、III期臨床實(shí)驗(yàn)中報(bào)道的比如頭痛、震顫、心率增快、血壓升高、惡心嘔吐等不良事件[13,14]，考慮原因是與我們實(shí)驗(yàn)中樣本量有30人，比起大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的樣本量相對(duì)偏少有關(guān)。分析發(fā)現(xiàn)，瑞馬唑侖在椎管內(nèi)麻醉手術(shù)中輔助鎮(zhèn)靜，不良事件發(fā)生率明顯少于咪達(dá)唑侖，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這在之前的支氣管鏡檢查、結(jié)腸鏡檢查的臨床實(shí)驗(yàn)研究中得到了驗(yàn)證[13,14]。而瑞馬唑侖組患者不良事件中，術(shù)中低血壓發(fā)生率要高于其他不良事件發(fā)生率，因此本文作者建議，在應(yīng)用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜期間，應(yīng)該密切監(jiān)護(hù)生命體征，特別是血壓監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)用升壓血管活性藥物進(jìn)行干預(yù)。