趙 紅 崔 燦 李成博 潘紅梅

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科 河北唐山 063000

急性心肌梗死( acute myocardial infarction，AMI)的治療關(guān)鍵是盡早開通梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)心肌梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈血流3級(jí)(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)，最大限度地減少對(duì)心肌的缺血性損害。有報(bào)道顯示AMI患者從冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)中的獲益是有限的，急診介入治療中慢血流(coronary slow flow,CSF)發(fā)生率是10%～30%[1],導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙，心肌結(jié)構(gòu)和功能受損。脂蛋白a[Lipoprotein a,Lp(a)]是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的高危險(xiǎn)獨(dú)立因子,有文獻(xiàn)報(bào)道Lp(a)參與了CSF發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)[2]，但Lp(a)與CSF相關(guān)性尚無(wú)明確結(jié)論。Takayuki等人[3]認(rèn)為L(zhǎng)p(a)的測(cè)定可預(yù)測(cè)AMI患者的繼發(fā)心血管事件，從而為其預(yù)后提供有用的信息。本研究將探討Lp(a)與CSF的相關(guān)性及與AMI患者短期預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 收集2017年1月～2019年1月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科因AMI行急診PCI的192例患者，男性153例，女性39例；年齡29～75歲，平均(63.06±9.97)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2015年指南；②所有行急診PCI的患者從胸痛到手術(shù)時(shí)間<12h，具有手術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染、夾層、肝腎功能嚴(yán)重異常、腫瘤及近期手術(shù)史(兩個(gè)月)者； ②年齡大于80歲； ③生化資料、心臟彩超缺失者。

依據(jù)PCI術(shù)中是否發(fā)生慢血流或無(wú)復(fù)流分為CSF組(n=39)和無(wú)CSF組(n=153)：CSF組即PCI術(shù)中發(fā)生了慢血流或者無(wú)復(fù)流。無(wú)CSF組即PCI術(shù)中未發(fā)生慢血流及無(wú)復(fù)流患者，冠狀動(dòng)脈前向血流TIMI3級(jí)。慢血流即PCI術(shù)時(shí)心外膜冠狀動(dòng)脈血管已解除狹窄，但遠(yuǎn)端前向血流明顯減慢TIMI2級(jí)。無(wú)復(fù)流即PCI時(shí)心外膜冠狀動(dòng)脈血管已解除狹窄，但遠(yuǎn)端前向血流喪失TIMI0-1級(jí)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞灌注不能維持的一種現(xiàn)象。

依據(jù)患者住院期間是否發(fā)生主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)，包括死亡、再梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心肌梗死后心絞痛發(fā)作，分為MACE組(n=39)和無(wú)MACE組(n=153)。

1.2研究方法 所有患者急診科常規(guī)18導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，口服180mg替格瑞洛和嚼服阿司匹林300mg，靜脈注射普通肝素100U/kg。抽取患者靜脈血送檢驗(yàn)科常規(guī)檢查：心肌酶、生化指標(biāo)、血常規(guī)、凝血系列、腦鈉肽(BNP)等。收集患者一般資料：吸煙史、飲酒史、高血壓病史、腦血管及糖尿病史、身高、體重等基本資料。記錄患者發(fā)病時(shí)間、就診時(shí)間、再灌注時(shí)間(發(fā)病時(shí)間至導(dǎo)絲通過(guò)時(shí)間)。所有患者經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈途徑穿刺在多角度投照下行冠狀動(dòng)脈造影。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1心臟超聲 患者入院1周行心臟彩超檢查，評(píng)估患者的左房?jī)?nèi)徑(LA)，左室舒張期內(nèi)徑(LVD)、射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室后壁(PWD)、室間隔厚度(LVSD)。

1.3.2住院期間患者發(fā)生的MACE ①死亡； ②再梗死；③心功能不全；④心肌梗死后心絞痛；⑤嚴(yán)重心律失常(室顫、室速、有血流動(dòng)力學(xué)障礙的室上速)。

2 結(jié)果

2.1CSF組與非CSF組一般資料比較 39例患者發(fā)生了CSF，發(fā)生率為20.3%。CSF組總膽固醇水平、再灌注時(shí)間較非CSF組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 CSF組與無(wú)CSF組一般資料比較

2.2CSF現(xiàn)象多因素分析 Logistic多因素分析結(jié)果顯示：再灌注時(shí)間、Lp(a)與CSF發(fā)生獨(dú)立相關(guān),見表2。

表2 CSF發(fā)生的多因素分析

2.3MACE組和無(wú)MACE組一般資料比較 MACE組患者年齡、白細(xì)胞數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞數(shù)(NEU)高于無(wú)MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 MACE組和無(wú)MACE組一般資料比較

2.4MACE事件的多因素分析 多因素回歸顯示：年齡、WBC與MACE事件獨(dú)立相關(guān)，見表4。

表4 影響MACE事件多因素分析

2.5Lp(a)水平與心臟彩超指標(biāo)關(guān)系 Lp(a)≥300mg/L組LVD值高于Lp(a)<300mg/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 Lp(a)水平與心臟彩超指標(biāo)的關(guān)系

3 討論

AMI急診PCI中CSF的發(fā)生越來(lái)越常見，導(dǎo)致心肌微血管功能障礙，持續(xù)心肌缺血缺氧，心肌損傷，心肌梗死后心衰，猝死風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，嚴(yán)重影響急性心肌梗死的預(yù)后。其發(fā)生機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面：內(nèi)皮功能紊亂，血管舒縮功能障礙，炎癥，氧化應(yīng)激和血小板聚集性增加[4]。研究顯示Lp(a)的載脂蛋白(A)[Apo(A)]在細(xì)胞外的大部分能夠穿透血管內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜下并與糖蛋白、膠原纖維結(jié)合，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙[5]。有研究顯示兔腎動(dòng)脈實(shí)驗(yàn)中，氧化的Lp(a)以劑量依賴性方式，破壞血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，且氧化的Lp(a)的這種效應(yīng)比氧化的LDL-C更強(qiáng)的[6]。另有研究表明[7-8]，Lp(a)的Apo(A)成分對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化具有誘導(dǎo)作用，Lp(a)可誘導(dǎo)單核和巨噬細(xì)胞在斑塊中聚集，從而增加斑塊破裂傾向。此外，氧化Lp(a)通過(guò)氧化應(yīng)激途徑較氧化LDL成為更強(qiáng)的誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的刺激因子[9]。雖然目前為止沒(méi)有具體文獻(xiàn)指出Lp(a)是CSF的獨(dú)立影響因子，但鑒于Lp(a)與CSF發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)，本研究探究了兩者之間的關(guān)系。

研究結(jié)果顯示，并未發(fā)現(xiàn)Lp(a)是CSF的獨(dú)立影響因子。分析具體原因如下：首先，CSF似乎是一個(gè)獨(dú)立的臨床現(xiàn)象，其危險(xiǎn)因素與動(dòng)脈硬死化冠心病并不完全相關(guān)，CSF可能是一種全身性反應(yīng)現(xiàn)象，而不僅局限于冠狀動(dòng)脈，它是冠狀動(dòng)脈局部與全身病理生理因素相互作用的結(jié)果，不能片面的認(rèn)為CSF和內(nèi)皮依賴性舒張功能降低是Lp(a)血脂異常的后果。而血脂異常(特別是低HDL-C)可能是這種現(xiàn)象中的部分原因[10]，所以血脂異常導(dǎo)致CSF發(fā)生的證據(jù)并不充分。其次，我們對(duì)CSF發(fā)生的判斷是依據(jù)TIMI血流分級(jí)法，而臨床上發(fā)現(xiàn)患者術(shù)中血流達(dá)到TIMI3級(jí)， 心電圖仍存在ST段未回落至等電位線的病例，可能仍存在心肌微循環(huán)灌注不足，心肌細(xì)胞缺血狀態(tài)。最后，本研究選取的樣本量不足，只能觀察小部分的CSF患者，觀察結(jié)果不能代表所有CSF患者的情況，CSF的機(jī)制以及其影響因素還需要大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究。

本研究結(jié)果顯示：再灌注時(shí)間是CSF發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在發(fā)生AMI后，隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，血栓內(nèi)部的血小板聚集增多，且變得更加緊固，這種血栓在球囊擴(kuò)張的時(shí)候更傾向于破裂，栓子的碎屑會(huì)增加PCI期間遠(yuǎn)端血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)CSF的發(fā)生。心肌細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間缺血(大于90min)破壞了血管內(nèi)皮屏障功能，蛋白質(zhì)和組織液自毛細(xì)血管中滲出，實(shí)質(zhì)細(xì)胞腫脹導(dǎo)致組織間壓力升高，進(jìn)而形成毛細(xì)血管及毛細(xì)血管后微靜脈塌陷，最終使血流更不易通過(guò)原本狹窄的血管腔，這解釋了再灌注時(shí)間延長(zhǎng)與CSF相關(guān)的原因。

本研究結(jié)果顯示：白細(xì)胞與AMI患者在院期間MACE事件獨(dú)立相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，AMI患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與短期和長(zhǎng)期死亡率增加的關(guān)聯(lián)[11]。其可能機(jī)制為，在AMI的早期，白細(xì)胞數(shù)目增加和功能活化，通過(guò)增加WBC的粘附、內(nèi)皮損傷和微血管血流障礙而積極促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和器官缺血[12]。此外，大量白細(xì)胞積聚在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，釋放血管活性物質(zhì)、自由基、蛋白酶和炎癥介質(zhì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和血腦屏障造成損害[13]。冠狀動(dòng)脈閉塞的時(shí)間越長(zhǎng)，心肌損傷越嚴(yán)重，WBC計(jì)數(shù)就越高[14]。

本研究結(jié)果顯示：Lp(a)≥300mg/L患者的LVD大于Lp(a)<300mg/L患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示Lp(a)與AMI患者的左室重構(gòu)相關(guān)聯(lián)。Peter等人[15]發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性的不良左室重構(gòu)也會(huì)發(fā)生在較小AMI范圍的患者中，說(shuō)明大面積心肌梗死不是進(jìn)行性不利左室重構(gòu)發(fā)生的必要和充分條件，所以提出探索炎癥通路持續(xù)激活對(duì)進(jìn)行性不良左室重構(gòu)作用的假說(shuō)。AMI后缺血心肌壞死，補(bǔ)體反應(yīng)激活，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞被炎癥介質(zhì)趨化到壞死心肌處，隨后中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片，之后釋放蛋白水解酶對(duì)心肌造成進(jìn)一步損傷。AMI觸發(fā)的炎癥相關(guān)過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，有多條路徑共同作用導(dǎo)致這一結(jié)果，參與修復(fù)反應(yīng)的一條或多條通路的輕微改變就可能導(dǎo)致心臟發(fā)生不利的重塑。AMI發(fā)生后，急性缺血損傷引起的心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的損傷，通過(guò)刺激多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[16]，迅速激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中損傷相關(guān)的分子模式[17]，通過(guò)與先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞上或細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，導(dǎo)致這些細(xì)胞損傷。Lp(a)為易被氧化修飾分子，在活性氧類物質(zhì)修飾下產(chǎn)生的致炎和致動(dòng)脈粥樣硬化的氧化磷脂、氧化脂質(zhì)-蛋白質(zhì)、氧化甾醇復(fù)合物，稱為“氧化特異性表位”(OSEs)，不同的OSEs以“危險(xiǎn)相關(guān)分子模式”(DAMP)的形式存在于Lp(a)上，持續(xù)存在局部炎癥、細(xì)胞凋亡和組織解體，它們被一組模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別，從而觸發(fā)先天免疫[18]。已有研究表明，Lp(a)可積聚在損傷的內(nèi)皮細(xì)胞中，與血管壁和內(nèi)皮下基質(zhì)的幾種成分結(jié)合從而促進(jìn)促炎性M1型巨噬細(xì)胞分化，分泌一系列促炎細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致T輔助細(xì)胞(Th1)和自然殺傷細(xì)胞(NK)的激活[19]，T淋巴細(xì)胞、NK都在AMI患者的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[20]。而已有很多研究證實(shí)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)在AMI心室重構(gòu)中扮演重要角色，Lp(a)的上述細(xì)胞效應(yīng)強(qiáng)調(diào)了它作為組織重塑的有力調(diào)節(jié)器的功能。因此，Lp(a)可通過(guò)各種途徑和方式參與到AMI中的炎癥和免疫反應(yīng)過(guò)程中，從而參與AMI后心室重構(gòu)過(guò)程。

綜上所述，Lp(a)水平與急診PCI術(shù)中CSF未見明顯關(guān)聯(lián)，但能影響AMI左室結(jié)構(gòu)發(fā)生改變從而影響預(yù)后，可作為評(píng)判AMI患者急診PCI預(yù)后的有用生物標(biāo)志物。但仍需要更深層次的研究Lp(a)水平與LVD之間的聯(lián)系機(jī)制，并確定降低Lp(a)水平這一特定的干預(yù)措施是否有可能改善AMI患者的預(yù)后。