中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)醫(yī)用增材制造專業(yè)委員會(huì)

李春旭1△ 田靜靜2△ 雷鵬飛3△ 翟吉良1△ 朱皓4△ 李夢(mèng)5△ 石志良6△ 景明7△ 李嘉浩1△ 趙宇1** 肖駿4** 張培訓(xùn)8** 方忠4** 戴紅蓮5** 周鋼9** 胡懿郃3** 孫曉丹10** 邱貴興1**

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1.骨科；2.醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心，北京 100730；3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院骨科，長(zhǎng)沙 410008；4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院骨科，武漢 430030；5.武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070；6.武漢理工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，武漢 430070；7.天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心，天津 300384；8.北京大學(xué)人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，北京 100044；9.華中科技大學(xué)材料成形與模具技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430074；10.清華大學(xué)材料學(xué)院新型陶瓷與精細(xì)工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100084）

脊柱椎間融合術(shù)是脊柱外科的常規(guī)手術(shù)[1-3]，植骨作為該手術(shù)的關(guān)鍵步驟之一，目的是加速骨融合以達(dá)到更好的臨床效果[4,5]?，F(xiàn)階段臨床上使用的植骨材料，如自體骨[6-8]、同種異體骨[9,10]、異種骨[11]以及人工骨[12]均存在不同的缺點(diǎn)。增材制造是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的先進(jìn)材料加工技術(shù)[13]，而通過(guò)增材制造技術(shù)制備的可降解植骨材料有望解決現(xiàn)有問(wèn)題[14,15]。由于可降解植骨材料大部分尚處于臨床前試驗(yàn)階段，研究者對(duì)于其增材制造制備和臨床試驗(yàn)流程在國(guó)內(nèi)外均缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)[16,17]。因此，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃《可降解個(gè)性化骨科植入物的臨床應(yīng)用》課題組依托中國(guó)裝備協(xié)會(huì)醫(yī)用增材制造專家委員會(huì)，組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥槍?duì)“脊柱椎間融合可降解植骨材料增材制造及臨床試驗(yàn)流程”展開(kāi)深入討論，整理完成本共識(shí)，以期為后續(xù)相關(guān)材料研發(fā)和臨床試驗(yàn)創(chuàng)造便利條件。共識(shí)將整個(gè)流程分為兩個(gè)部分，分別為脊柱椎間融合可降解植骨材料的“增材制造流程”和“臨床試驗(yàn)流程”。本共識(shí)以下內(nèi)容以磷酸鈣可降解生物活性陶瓷為例進(jìn)行闡述。

1 脊柱椎間融合可降解植骨材料增材制造設(shè)計(jì)和制備流程

目前，各中心研發(fā)的可降解植骨材料雖在尺寸、形狀、孔隙率方面各不相同，但其在增材制造設(shè)計(jì)和制備環(huán)節(jié)的流程基本是一致的；可分為了解臨床需求、數(shù)據(jù)獲取、植骨材料設(shè)計(jì)、植骨材料制備4個(gè)環(huán)節(jié)[18]，具體的流程圖如圖1所示。

圖1 脊柱椎間融合可降解植骨材料增材制造流程圖

1.1 了解臨床需求

根據(jù)臨床醫(yī)師對(duì)植骨材料的需求，植骨材料除滿足自身可降解性之外，還應(yīng)達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：①達(dá)到無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)；②具有良好的生物相容性；③具有與骨組織接近的力學(xué)強(qiáng)度；④具有良好的骨融合效果；⑤匹配所選椎間融合器植骨倉(cāng)尺寸。

1.2 數(shù)據(jù)獲取

對(duì)椎間融合器植骨倉(cāng)進(jìn)行尺寸測(cè)量，建議應(yīng)用三維掃描儀掃描測(cè)量，獲取相關(guān)參數(shù)，根據(jù)以上參數(shù)設(shè)計(jì)脊柱椎間融合可降解植骨材料，設(shè)計(jì)三維圖和具體尺寸如圖2A、2B。

1.3 植骨材料設(shè)計(jì)

植骨材料設(shè)計(jì)需滿足以下性能要求[19]：①具有良好的生物相容性、生物可降解性和成骨能力；②設(shè)計(jì)仿生三維多孔的微觀結(jié)構(gòu)；③與植入部位骨組織具有相近的力學(xué)性能。

在植骨材料的設(shè)計(jì)過(guò)程中建議有臨床醫(yī)師參與，保證虛擬植入和實(shí)際手術(shù)植入位置的一致性和術(shù)中操作的可行性。設(shè)計(jì)完成后，最終由臨床醫(yī)師審核確認(rèn)后簽字通過(guò)。

1.4 植骨材料制備

1.4.1 選擇材料：以磷酸鈣可降解生物活性陶瓷為例，由于其具有良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性[20]，同時(shí)其降解產(chǎn)物安全性高[21]，符合作為可降解植骨材料的主要基材標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 漿料調(diào)試：合適的漿料是增材制造技術(shù)制造植骨材料的關(guān)鍵，成型技術(shù)在流變特性方面要求漿料具備較大的固含量和較小的黏度。為滿足工藝要求，建議漿料的固含量應(yīng)該大于50%（體積比），以減少燒結(jié)收縮，從而避免后處理過(guò)程中產(chǎn)生的開(kāi)裂和變形。同時(shí)打印要求漿料的黏度應(yīng)不超過(guò)10 Pa·s[22]，以確保在打印后未固化的殘留漿料可以從孔中清除。

1.4.3 選擇打印設(shè)備：建議選擇成型精度高、打印速度快的設(shè)備，以光固化3D打印設(shè)備為例，3D打印材料坯體時(shí)，打印層厚選擇50～100 μm。且設(shè)備應(yīng)為具有資質(zhì)的廠家生產(chǎn)的合格商業(yè)產(chǎn)品[23]，并需要滿足以下條件：①層厚≤0.2 mm；②打印精度≤0.1 mm；③打印誤差（形變率、三維偏移）≤5%。

1.4.4 后處理：按照要求完成增材制造后，需要進(jìn)行后處理[24]。步驟如下：①去支撐：根據(jù)打印機(jī)原理，使用廠方推薦方法去除支撐體；②脫脂燒結(jié)：打印完成后，將洗凈的植骨材料坯體置于馬弗爐中，先升溫至400℃，保溫一定時(shí)間后再升溫至500℃，保溫一定時(shí)間后完成脫脂過(guò)程。隨后升溫至1000℃，保溫一定時(shí)間后完成燒結(jié)過(guò)程；③取出制件：要求使用專業(yè)工具，并結(jié)合模型特點(diǎn)，無(wú)損安全地從爐膛中取出；④質(zhì)檢：燒結(jié)等后處理工藝完畢后，需要對(duì)制件執(zhí)行質(zhì)檢流程，滿足臨床應(yīng)用的設(shè)計(jì)需求，材料表面應(yīng)光滑，無(wú)殘存支撐材料或粉末碎屑，質(zhì)控人員簽字并登記編號(hào)。打印燒結(jié)后的植骨材料成品及對(duì)應(yīng)融合器如圖2C所示。

圖2 三種不同型號(hào)可降解植骨材料

制備出的植骨材料頂面具有一定弧度，而底面則較為平整（圖2D和2E）。因打印時(shí)為確保第一層能夠牢固黏附于成型平臺(tái)，底面需要增加額外的曝光時(shí)間，導(dǎo)致樣品從側(cè)面觀察底部會(huì)有額外的凸起結(jié)構(gòu)（圖2F中紅色箭頭處）。

1.4.5 材料滅菌要求：植骨材料需達(dá)到無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)。可采用60Co射線或高溫高壓或環(huán)氧乙烷滅菌。60Co射線滅菌需選擇15 kGy或25 kGy作為滅菌劑量，具體選擇方法參考標(biāo)準(zhǔn)GB 15981-1995[25]；高溫高壓滅菌常用的殺菌溫度為121℃和132℃，目前公認(rèn)的最小暴露時(shí)間是121℃下30 min或預(yù)真空滅菌中132℃下4 min[26]；環(huán)氧乙烷滅菌法是一次性醫(yī)療器械的主流滅菌方法，由于環(huán)氧乙烷是已知的致癌物質(zhì)，滅菌后需要檢測(cè)環(huán)氧乙烷殘留量，結(jié)果應(yīng)不大于10 mg/cm2[27]。如圖2G和2H所示，所有植骨材料消毒滅菌，單獨(dú)包裝，標(biāo)記型號(hào)，術(shù)中根據(jù)需求單獨(dú)拆包即可，滅菌有效期根據(jù)包裝方式確定。

2 脊柱椎間融合可降解植骨材料臨床試驗(yàn)流程

脊柱椎間融合可降解植骨材料臨床試驗(yàn)流程應(yīng)分為臨床前材料生物安全性評(píng)價(jià)和性能檢測(cè)、臨床試驗(yàn)倫理申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)購(gòu)買(mǎi)和臨床試驗(yàn)開(kāi)展四個(gè)環(huán)節(jié)，具體流程圖如圖3所示。

圖3 脊柱椎間融合可降解植骨材料臨床試驗(yàn)流程圖

2.1 臨床前材料生物安全性評(píng)價(jià)和性能檢測(cè)

植骨材料應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的檢測(cè)流程方能應(yīng)用于臨床。檢測(cè)環(huán)節(jié)主要包括臨床試驗(yàn)前的生物安全性評(píng)價(jià)和臨床使用產(chǎn)品的檢驗(yàn)。

2.1.1 生物安全性評(píng)價(jià)：由于產(chǎn)品工藝和多孔導(dǎo)致的較大的比表面積，打印過(guò)程中可能引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)產(chǎn)品的生物安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。建議檢測(cè)內(nèi)容包括但不限于：細(xì)胞毒性、皮內(nèi)反應(yīng)、致敏、遺傳毒性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性試驗(yàn)、植入、熱原試驗(yàn)等[28-32]。生物安全性評(píng)價(jià)需在有CMA（China Metrology Accreditation）/CNAS（China National Accreditation Service for Conformity Assessment）認(rèn)證檢測(cè)資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并由該檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具相應(yīng)的生物學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)報(bào)告。生物安全性評(píng)價(jià)是進(jìn)入臨床試驗(yàn)前倫理審查的必要條件。

2.1.2 性能檢測(cè)：植骨材料進(jìn)入臨床前需進(jìn)行性能檢測(cè)。按照《產(chǎn)品技術(shù)要求》對(duì)每個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢測(cè)。檢測(cè)可由具有CMA/CNAS 認(rèn)證檢測(cè)資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)完成，并出具相應(yīng)的檢測(cè)報(bào)告。建議《產(chǎn)品技術(shù)要求》應(yīng)主要包括但不限于以下幾個(gè)方面：①材料和尺寸：檢測(cè)產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制定接收指標(biāo)和試驗(yàn)方法[33]。檢測(cè)關(guān)鍵尺寸包括但不限于產(chǎn)品的長(zhǎng)、寬、高和特定位置的曲率半徑等；②結(jié)構(gòu)：表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。例如采用體視學(xué)方法、Micro-CT 掃描等表征3D 打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關(guān)鍵特征參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等；③力學(xué)性能：需進(jìn)行產(chǎn)品動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試，如剛度、抗壓強(qiáng)度等；④產(chǎn)品溶解和pH變化：制定接收標(biāo)準(zhǔn)[33]；⑤細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)：增材制造工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及細(xì)菌碎片的殘留，需要針對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行驗(yàn)證[34,35]；⑥無(wú)菌檢測(cè)：產(chǎn)品需達(dá)到無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)[34,35]；⑦環(huán)氧乙烷殘留量檢測(cè)：如使用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌時(shí)，需依據(jù)規(guī)定的方法進(jìn)行殘留量檢測(cè)[27]。以上所有檢測(cè)合格并出具檢測(cè)報(bào)告后，該批次的產(chǎn)品方可進(jìn)入臨床使用。

2.2 臨床試驗(yàn)倫理申請(qǐng)

2.2.1 確定臨床試驗(yàn)類型：新研發(fā)材料應(yīng)用于臨床前，需要通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)。首先需要明確的是研發(fā)材料是應(yīng)用于研究者（醫(yī)師/科研人員）發(fā)起的臨床試驗(yàn)（investigator-initiated clinical trial,IIT）還是醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)（industrysponsored clinical trial,IST），二者的申請(qǐng)流程和適用的管理辦法不同。如果是IIT，材料是以科學(xué)研究為目的，適用的法規(guī)是《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》[36]，執(zhí)行相應(yīng)科研部門(mén)的醫(yī)學(xué)倫理程序[37]；若是IST，適用的法規(guī)是《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[38]和《中華人民共和國(guó)藥品管理法》[39]；如材料以上市為目的，則要按照相應(yīng)的臨床藥理中心的流程進(jìn)行。

2.2.2 倫理申請(qǐng)與注意事項(xiàng)：以IIT 流程為例，經(jīng)過(guò)2.1步驟并確定初步的研究方案后，再進(jìn)行倫理申請(qǐng)（圖4），主要內(nèi)容包括倫理審查申請(qǐng)表、項(xiàng)目研究方案和受試者知情同意書(shū)三部分。倫理申請(qǐng)表的主要內(nèi)容包括項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的信息、研究項(xiàng)目所涉及的相關(guān)機(jī)構(gòu)的合法資質(zhì)證明以及研究項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)來(lái)源說(shuō)明。項(xiàng)目研究方案包括但不限于：入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估算、治療方案、受試者費(fèi)用說(shuō)明和隱私保護(hù)等內(nèi)容。樣本量估算需要確定是否設(shè)對(duì)照組，計(jì)算方法以及脫落因素的考慮等。受試者費(fèi)用說(shuō)明需明確免費(fèi)與收費(fèi)項(xiàng)目、補(bǔ)助項(xiàng)目、受試者損害的醫(yī)療處理和賠償?shù)荣M(fèi)用來(lái)源。知情同意書(shū)主要面向受試者，重點(diǎn)說(shuō)明受試者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)與收益、自由退出的權(quán)利、有關(guān)費(fèi)用和補(bǔ)償、個(gè)人信息保密等問(wèn)題。

圖4 倫理申請(qǐng)內(nèi)容

2.2.3 倫理審查：倫理審查由本單位倫理委員會(huì)進(jìn)行，內(nèi)容主要包括試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施、試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與收益、受試者的招募、知情同意書(shū)告知的信息、知情同意的過(guò)程、受試者的醫(yī)療保護(hù)、隱私和保密等內(nèi)容。倫理委員會(huì)充分討論后，做出批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、修改后批準(zhǔn)、修改后再審、暫?；蛘呓K止研究的決定。研究者獲得批準(zhǔn)后方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

2.3 臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)購(gòu)買(mǎi)

2.3.1 確定是否購(gòu)買(mǎi)臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)：《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》提出了“申辦方應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)”的建議，申辦方一般是指賠付責(zé)任主體即研究者，被保險(xiǎn)人也多為申辦方。對(duì)于研究者發(fā)起的科研臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，建議購(gòu)買(mǎi)臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)。

2.3.2 臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)購(gòu)買(mǎi)與注意事項(xiàng)：研究者需在有臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)從業(yè)資質(zhì)的保險(xiǎn)公司購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)。雙方首先簽署“保密協(xié)議”，保障信息安全和自身利益，保險(xiǎn)方案需要根據(jù)臨床試驗(yàn)內(nèi)容確定“免賠額”“每人賠償限額”“累計(jì)賠償限額”“保險(xiǎn)年限”和“特別約定”等附加條款內(nèi)容。特別需要注意的是可與保險(xiǎn)公司協(xié)商制定“相關(guān)性賠付比例”，根據(jù)不良事件與臨床試驗(yàn)的相關(guān)性制定賠付比例。確定方案與報(bào)價(jià)后對(duì)保險(xiǎn)公司出具的投保單內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)并支付保單，在保險(xiǎn)生效期內(nèi)再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.4 臨床試驗(yàn)開(kāi)展

臨床試驗(yàn)開(kāi)展分為患者篩選、手術(shù)操作和注意事項(xiàng)、患者隨訪、中止臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和原因記錄、臨床試驗(yàn)不良事件處理五個(gè)方面，下文針對(duì)腰椎/頸椎退行性疾病患者展開(kāi)的臨床試驗(yàn)為例進(jìn)行說(shuō)明。

2.4.1 患者篩選：患者篩選時(shí)需遵循以下步驟：①門(mén)診完善術(shù)前常規(guī)檢查；②評(píng)估患者是否具有手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證；③若患者擬進(jìn)行手術(shù)，再入院進(jìn)行入排篩選：患者年齡在35～79 周歲手術(shù)多發(fā)年齡范圍，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果確診為腰椎/頸椎退行性疾病，并愿意且能夠簽署知情同意書(shū)即可入組；若患者拒絕臨床試驗(yàn)或存在對(duì)臨床試驗(yàn)影響較大的其他疾病或情況，則被排除；④簽署知情同意書(shū)：向患者詳細(xì)解釋項(xiàng)目，如研究?jī)?nèi)容、研究過(guò)程、受試者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)等，研究過(guò)程中試驗(yàn)相關(guān)費(fèi)用由研究方支付，患者在充分知情基礎(chǔ)上簽署同意書(shū)；⑤完善試驗(yàn)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床檢查，推薦實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein,CRP）、降鈣素原（procalcitonin,PCT），絕經(jīng)前女性還需進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)[尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,HCG）]；臨床檢查包括12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、腰椎/頸椎正側(cè)位X線檢查、腰椎/頸椎CT+矢狀位重建；⑥完善脊柱功能評(píng)估：推薦使用腰椎/頸椎日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)估治療分?jǐn)?shù)（Japanese Orthopaedic Association scores,JOA）評(píng)分表和SF-36 評(píng)分表；⑦完善研究病歷填寫(xiě)。研究病歷內(nèi)容建議包括患者基本信息、生命體征、疾病信息、既往史、合并用藥、各項(xiàng)檢查報(bào)告和評(píng)分表等。

2.4.2 手術(shù)操作和注意事項(xiàng)

2.4.2.1 腰椎手術(shù)：常見(jiàn)的腰椎椎間融合術(shù)的手術(shù)方式包括前路腰椎椎間融合術(shù)（anterior lumbar interbody fusion,ALIF）、斜外側(cè)腰椎椎間融合術(shù)（oblique lateral interbody fusion,OLIF）、后路腰椎椎間融合術(shù)（posterior lumbar interbody fusion,PLIF）、經(jīng)椎間孔腰椎椎間融合術(shù)（transforaminal lumbar interbody fusion,TLIF）和經(jīng)橫突間腰椎椎間融合術(shù)（intertransverse lumbar interbody fusion,ILIF）等。此外，經(jīng)皮椎間孔鏡下腰椎融合術(shù)和單側(cè)雙通道內(nèi)鏡（unilateral biportal endoscopy,UBE）下腰椎融合術(shù)也是可選的微創(chuàng)融合方式。

手術(shù)操作均遵循標(biāo)準(zhǔn)的腰椎融合術(shù)操作方式，以TLIF 手術(shù)為例[40]：經(jīng)椎間孔入路，常規(guī)顯露病變椎間隙，牽開(kāi)硬膜囊和神經(jīng)根，摘除髓核并將椎間盤(pán)清除干凈，充分顯露終板骨質(zhì)，最后用試模測(cè)試選擇合適的融合器型號(hào)，再取相應(yīng)匹配的植骨材料，使用前檢查包裝有效期。由于材料底部較頂部稍寬，從頂部裝入較為容易，且能夠依靠底層額外曝光散射產(chǎn)生的凸起結(jié)構(gòu)卡緊。而如果從底部裝入，則會(huì)破壞底部的凸起，裝入后相對(duì)松動(dòng)，在打擊植入融合器時(shí)可能會(huì)發(fā)生脫落（圖5A、5B）。

將植骨材料與腰椎融合器組配，并檢查其貼合度和松緊度（圖5C）。于椎間隙前方植入適量自體碎骨塊并壓實(shí)，將融合器打入椎間隙（圖5D）。放置釘棒，適當(dāng)加壓，鎖緊釘棒，C 型臂X 線機(jī)透視檢查各釘棒角度和深度（圖5E），隨后關(guān)閉切口。

圖5 可降解植骨材料安裝示意圖及腰椎手術(shù)影像學(xué)資料

2.4.2.2 頸椎手術(shù)：對(duì)于頸椎手術(shù)，所采用的手術(shù)方式需包含頸椎前路椎間盤(pán)切除減壓植骨融合術(shù)（anterior cervical discectomy and fusion,ACDF）的術(shù)式，包括但不限于單純ACDF、前后路聯(lián)合（即ACDF+頸椎后路單開(kāi)門(mén)椎管減壓術(shù)）、ACDF+后路內(nèi)固定術(shù)等。ACDF遵循標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)規(guī)范流程[40]：常規(guī)顯露椎體和椎間盤(pán)，定位病變節(jié)段，撐開(kāi)椎體，徹底切除椎間盤(pán)，探查硬膜外腔確認(rèn)脊髓神經(jīng)無(wú)受壓。用試模測(cè)試選擇合適的融合器型號(hào)和相應(yīng)匹配的植骨材料（圖6A～6C）。具體安裝步驟同腰椎手術(shù)（圖6D、6E）。

圖6 可降解植骨材料和適配融合器實(shí)物圖及頸椎手術(shù)影像學(xué)資料

2.4.2.3 手術(shù)操作注意事項(xiàng)：①注意填充物與椎間融合器的匹配，避免植骨材料裝入過(guò)松脫出或裝入過(guò)緊碎裂；②注意分辨頂面和底面以確保貼合；③必要時(shí)可采用可吸收線等進(jìn)一步固定；④打入融合器時(shí)注意植骨材料是否因震動(dòng)而移位；⑤徹底沖洗，防止材料碎片殘留。

2.4.3 患者隨訪（術(shù)后即刻、3 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月）：患者隨訪時(shí)需復(fù)查試驗(yàn)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床檢查，并填寫(xiě)腰椎/頸椎JOA 評(píng)分表、SF-36 評(píng)分表和研究病歷。復(fù)查X線和CT檢查，對(duì)不同時(shí)間的植骨材料骨融合情況進(jìn)行觀察。X 線的融合標(biāo)準(zhǔn)可觀察3 個(gè)指標(biāo)：①終板之間出現(xiàn)骨橋和骨連續(xù)性；②前骨橋中出現(xiàn)骨小梁結(jié)構(gòu)；③植骨材料周?chē)鸁o(wú)射線透過(guò)。若3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性考慮“融合”，2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性考慮“可能融合”，1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性考慮“可能未融合”，射線可透過(guò)并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性則考慮“假關(guān)節(jié)”形成[41]。而CT 掃描的融合標(biāo)準(zhǔn)可分為5 個(gè)等級(jí)：①約30%的終板之間有骨橋出現(xiàn)，可考慮“融合”（=A-1）；②骨橋小于30%，考慮“可能融合”（=A-2）；③不確定出現(xiàn)骨橋，考慮“不確定融合”（=A-3）；④沒(méi)有骨橋或周?chē)猩渚€透過(guò)考慮“可能未融合”（=A-4）；⑤植骨材料碎裂，囊性射線透過(guò)區(qū)或螺釘周?chē)渚€透過(guò)，考慮“假關(guān)節(jié)”形成（=A-5）[42]。

篩選期和隨訪期患者的脊柱功能評(píng)分和腰椎/頸椎影像學(xué)資料評(píng)估采用雙盲法，由3 名具有5 年以上評(píng)估資歷的研究人員進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)隨訪滿12個(gè)月和受試者恢復(fù)良好時(shí)，即可完成臨床試驗(yàn)隨訪過(guò)程。當(dāng)受試者完成臨床試驗(yàn)隨訪后，若出現(xiàn)與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的疾病或并發(fā)癥，仍可聯(lián)系醫(yī)師進(jìn)行隨訪治療，以解除受試者的病痛和進(jìn)一步觀察該臨床試驗(yàn)可能存在的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

2.4.4 中止臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和原因記錄：如中止臨床試驗(yàn)需遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：①受試者主觀退出臨床試驗(yàn)；②試驗(yàn)期間發(fā)生不良事件而導(dǎo)致試驗(yàn)中止；③受試者失訪或出現(xiàn)影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)定的情況則中止臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)結(jié)束后需記錄患者結(jié)束研究的日期，若提前退出，記錄退出的原因。

2.4.5 臨床試驗(yàn)不良事件處理：研究周期內(nèi)發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，無(wú)論與試驗(yàn)器械是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行積極干預(yù)，直至受試者病情得到控制，并如實(shí)記錄不良事件，包括不良事件的名稱、發(fā)生和終止的時(shí)間、嚴(yán)重程度、與已知事件的關(guān)系、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，最后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。當(dāng)判斷該不良事件屬于嚴(yán)重不良事件時(shí)，無(wú)論與試驗(yàn)產(chǎn)品有無(wú)關(guān)系，必須立即采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時(shí)在獲悉后24 h內(nèi)報(bào)告醫(yī)院倫理委員會(huì)。不良事件發(fā)生期間根據(jù)保險(xiǎn)條款規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)賠償。

3 結(jié)語(yǔ)

增材制造的可降解植骨材料由于其結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)性強(qiáng)，加工精細(xì)化程度高，在仿生骨組織方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)有望在臨床中得到廣泛應(yīng)用。本共識(shí)為脊柱椎間融合可降解植骨材料增材制造及臨床試驗(yàn)流程提供參考模板，為擴(kuò)展其在骨科及其他手術(shù)科室的臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。今后仍需不斷規(guī)范可降解植骨材料增材制造設(shè)計(jì)、制備和臨床試驗(yàn)流程中的原則和標(biāo)準(zhǔn)，以期實(shí)現(xiàn)可降解植骨材料增材制造及臨床試驗(yàn)流程的有效性和統(tǒng)一化，加速其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

附：《脊柱椎間融合可降解植骨材料增材制造及臨床試驗(yàn)應(yīng)用流程專家共識(shí)》專家組成員（按姓名漢語(yǔ)拼音排序）

白雪嶺 常 曉 陳華江 陳 亮 崔秋菊 戴紅蓮 董玉雷 樊渝江 方 忠 費(fèi) 琦 高海燕

顧 銳 郭開(kāi)今 郝永強(qiáng) 何 達(dá) 胡繼平 胡懿郃 景 明 康學(xué)文 賴毓霄 雷鵬飛 李春旭

李 慈 李方財(cái) 李嘉浩 李江龍 李軍偉 李 雷 李 夢(mèng) 李 強(qiáng) 李忠海 林元華 劉華水

劉 軍 劉瑞端 劉新宇 陸 聲 陸志東 羅小輯 馬維虎 齊大虎 秦 嶺 邱貴興 曲彥隆

全仁夫 申才良 盛偉斌 石志良 蘇 瑾 孫曉丹 唐 斌 唐家廣 唐 寧 田靜靜 王 海

王惠珍 王 麗 王巖松 王以朋 王元一 韋 興 吳國(guó)鋒 吳志宏 伍小沛 肖 駿 徐 韜

薛佳佳 楊 操 楊 強(qiáng) 楊物鵬 姚浩群 于 斌 于海龍 袁 博 袁 峰 翟吉良 張培訓(xùn)

張啟維 張樹(shù)軍 張 為 張文志 趙小文 趙 巖 趙 宇 趙 政 鄭龍坡 周 鋼 周曉中

朱 皓 朱雪松 卓祥龍 鄒海波

公告和免責(zé)聲明

本專家共識(shí)僅基于專家臨床經(jīng)驗(yàn)和多中心研究結(jié)果的建議，不是制定醫(yī)療實(shí)踐決定的唯一準(zhǔn)則，不應(yīng)被用作懲戒醫(yī)師的法規(guī)依據(jù)。本專家共識(shí)的全部陳述和建議主要基于部分專家的意見(jiàn)，并非為科學(xué)證實(shí)的資料。本專家共識(shí)不包含未表達(dá)或隱含的內(nèi)容，同時(shí)也不保證適用于各種臨床試驗(yàn)。所涉及內(nèi)容不承擔(dān)醫(yī)患雙方及任何第三方依據(jù)本專家共識(shí)所作任何決定所產(chǎn)生的任何損失的賠償責(zé)任。本專家共識(shí)也不作為醫(yī)患雙方依據(jù)本專家共識(shí)提供的醫(yī)療建議所引發(fā)的使用者與患者或使用者與任何其他人構(gòu)成醫(yī)患法律糾紛處理的法律依據(jù)。