樊曦涌

（北京佳景愛小心門診部兒科，北京 100041）

患兒女，1歲2月齡，為行1歲兒童體檢就診?；純合档?胎第1產，胎齡40+6周因母親骨盆偏小行剖宮產娩出，生后無窒息，出生體重3 920 g。母親既往有3次不良孕產史（胎停育1次，胚胎無卵黃囊1次，宮內胎兒淋巴管囊腫畸形1次），父親有17號染色體雜合性片段缺失16.70 Mb（arr［hg19］17q12q22（36621604-53324637）×2 hmz），本次妊娠羊水穿刺染色體核型分析和熒光染色體雜交檢查均無異常?；純?月齡會翻身，8.5月齡會坐，10月齡會腹爬，1歲會扶站，11月齡會叫“媽媽”。體格檢查：身長79.5 cm，體重11.9 kg，頭圍48 cm（第97位百分數），前囟可容指尖，特殊面容（圖1），眼距寬，瞼裂小，右眼外斜8～10°，鼻梁寬而低平，耳位低，出牙14顆，心肺腹無異常，扶站雙膝稍過伸，雙足外翻，左側為重，四肢活動可，肌張力偏低，爬行腹部不能離開床面，站立和行走需雙手扶物，會無意識喊“媽媽”。輔助檢查：血常規(guī)：血紅蛋白110 g/L。0～6歲兒童神經心理發(fā)育檢查：大運動65.1（低下），精細動作75.3（偏低），適應能力61.6（低下），語言54.8（低下），社交行為75.3（低下），智齡9.7，發(fā)育商66.4（低下）。

圖1 患兒特殊面容 眼距寬，鼻梁寬而低平，耳位低。

進一步追問病史，患兒6月齡時0～6歲兒童神經心理發(fā)育檢查示大運動68（低下），精細動作59（低下），適應能力68（低下），語言102（正常），社會行為102（正常），智齡4.7，發(fā)育商80（偏低）。9.5月齡時0～6歲兒童神經心理發(fā)育檢查示大運動74（低下），精細動作74（低下），適應能力84（偏低），語言84（偏低），社會行為84（偏低），智齡7.6，發(fā)育商80（偏低）。9月齡時腦電圖檢查、聲導抗檢查均未見異常；視力篩查提示右眼屈光不正（散光）；頭顱MRI示后顱窩體積小，雙側額顳周圍間隙增寬，雙側顳極為著，幕上腦室飽滿；小兒神經運動20項檢查提示上肢肌張力低（圍巾征角度過大），下肢內收肌張力低（內收肌角>180°），下肢屈肌張力低（腘窩角180°），拉坐頭部控制不良，俯臥位肘部支撐不良，無側臥支撐反應。

因患兒有特殊面容伴全面發(fā)育遲緩，結合母親既往不良孕產史及父親染色體片段缺失，需考慮遺傳性疾病，故建議家長行基因檢測以明確診斷。提取患兒及父母外周血DNA，行全外顯子組測序發(fā)現染色質域解旋酶DNA結合蛋白3（chromodomain helicase DNA-binding protein 3，CHD3）基因存在第23號外顯子c.3872G>A(p.G1291D)雜合錯義突變，造成第1 291氨基酸位置上，甘氨酸突變?yōu)樘於彼?。依據美國遺傳學與基因組學學會變異分類指南［1］，經Sanger測序驗證，患兒父母均未攜帶該變異，該變異為新發(fā)突變（圖2）（符合PS2）；該變異在參考人群基因數據庫中未見報道（符合PM2）；該變異所在區(qū)域是這個蛋白質的重要組成部分，不同物種的氨基酸序列高度保守（符合PP3-a）；預測這個變異影響蛋白質結構/功能的可能性較大（符合PP3-b）；故該變異判定為可能致病性變異。結合臨床表現及基因檢測結果，該患兒診斷為Snijders Blok-Campeau綜合征。

圖2 患兒及其父母CHD3基因Sanger測序圖 患兒存在CHD3基因c.3872G>A(p.G1291D)雜合錯義突變，患兒父親和母親均無該突變，箭頭所示為突變位置。

患兒自首次于我院門診就診后開始于院外行康復訓練，重點進行下肢肌力訓練，引導模擬發(fā)音、參與生活自理、大小便控制、認人認物等。2個月后隨訪（1歲4月齡），可腹部離床爬行，語言仍只會叫“媽媽”。繼續(xù)康復訓練。1歲6月齡復診體檢，可獨站片刻，可說3～5個單字，0～6歲兒童神經心理發(fā)育檢查示大運動61.2（低下），精細動作69.1（低下），適應能力63.8（低下），語言71.8（偏低），社交行為77.1（偏低），智齡12.9，發(fā)育商68.6（低下）。

討論：Snijders Blok-Campeau綜合征是由于CHD3基因突變導致的神經發(fā)育異常性疾病，為常染色體顯性遺傳，主要表現為全面發(fā)育遲緩、智力損害和語言落后，患兒同時伴有特殊面容、頭圍大、肌張力低下、韌帶松弛。2018年由Snijders Blok等［2］首次報道。該病極為罕見，到目前為止，全球僅有60余例報道［3-6］，除1例產前診斷外［6］，其余診斷年齡在1～59歲之間。本文報道1例體檢發(fā)現異常，進一步行基因檢測確認CHD3基因新發(fā)突變導致的Snijders Blok-Campeau綜合征，有利于提高臨床醫(yī)生對本病的認識，并提示兒科醫(yī)師加強對罕見病基礎知識學習的重要意義。

CHD3基因位于17p13.1，由7 356 bp堿基構成，有40個外顯子，CHD3蛋白含有1個ATP結合的解旋酶區(qū)域、2個指狀植物同源域和2個染色質域［7］（圖3）。CHD3基因（MIM：602120）相關疾病以新發(fā)突變?yōu)橹?，到目前為止，已經?1種新發(fā)突變報道［2-6］，突變類型包括錯義突變、整碼缺失、剪切位點突變、截斷突變，本例患兒為CHD3基因錯義突變，突變位點位于功能不明域，依據美國遺傳學與基因組學學會變異分類指南判定為可能致病的變異。

圖3 CHD3蛋白結構圖與本病例突變位置

CHD3基因錯義突變可引起ATP酶活性改變，造成核小體重構障礙，從而出現了一系列神經發(fā)育異常的問題。CHD3基因編碼CHD3蛋白，CHD3蛋白屬于染色質域解旋酶DNA結合蛋白家族，該家族有9個成員，分別歸屬于3個亞家族，CHD3屬于亞家族Ⅱ［7-8］。CHD家族蛋白利用ATP水解獲得的能量改變核小體為位置和結構，從而參與調節(jié)DNA和基因轉錄，CHD3基因突變還可以影響ATP的水解并干擾染色質的部分重構能力［2］。

既往文獻報道的病例中，Snijders Blok-Campeau綜合征的特殊面容包括眼距寬（68%，38/56）、頭圍大（51%，29/57）、前額寬而突出（43%，24/56）、瞼裂小（44%，11/25）、眉毛稀疏（54%，13/24）、耳位低或耳廓厚（36%，9/25）、眼窩深陷或眶周飽滿（54%，13/24）、尖下頜（50%，12/24）。此外，部分患者還可表現為上唇?。?4%，17/23）、鼻梁寬（71%，17/24）、頰部飽滿（57%，13/23）、中面部發(fā)育不良（38%，9/24）［2-4］。本例患兒具備頭圍大、眼距寬、瞼裂小，眉毛稀疏、鼻梁寬而低平、耳位低的面容特點，與文獻報道的特征一致。

視功能異常是該疾病的表現之一，可出現斜視（40%，17/42）、遠視（34%，14/41）、視覺皮質損害（17%，7/41）、散光（10%，4/41）、近視（10%，4/41）［2-3］，本例患兒存在明顯的右眼外斜視，同時存在右眼散光，但由于患兒年齡尚小，是否存在近視、遠視及視覺皮質功能損害，需繼續(xù)動態(tài)隨訪。

中樞神經系統(tǒng)結構異常是該疾病的又一表現，主要是軸外間隙的增寬（54%，14/26）和腦白質髓鞘化延遲（33%，3/9）［3］。本例患兒9月齡時MRI提示雙側額顳周圍間隙增寬且雙側顳極為著，符合軸外間隙增寬的特點，考慮到MRI檢查年齡不足1歲，是否存在髓鞘化延遲，可在1.5歲后再次復查。

智力運動發(fā)育落后是該綜合征的突出表現，既往文獻報道病例，最明顯的是語言發(fā)育遲緩（100%，58/58），同時可有肌張力低（83%，44/53）、孤獨癥樣表現（34%，19/56）及智力障礙（84%，48/57）［2-4］。本例患兒存在明顯的語言發(fā)育遲緩，14月齡僅會叫“媽媽”，四肢肌張力低，下肢更為明顯，18月齡仍不能獨站穩(wěn)和獨走，站立時雙膝稍過伸，雙足外翻，智力落后亦存在，1歲以后的發(fā)育商一直處于低下，但1歲前處于正常水平，是否為進行性的智力水平倒退，需繼續(xù)定期觀察。本例患兒目前年齡尚小，暫無法判斷孤獨癥相關癥狀，后期需密切觀察，必要時行孤獨癥量表篩查以早期發(fā)現孤獨癥樣行為。

Snijders Blok-Campeau綜合征的其他常見表現包括聽力異常（13%，3/23）、驚厥（16%，9/55）、先天性心臟病（14%，8/59）、恒牙萌出異常（16%，7/45）、關節(jié)韌帶松弛（38%，21/55）［2-4］。本例患兒既往檢查聲導抗、腦電圖均未見異常，亦無驚厥發(fā)作史，目前乳牙萌出正常，故聽力、驚厥等癥狀可后期動態(tài)觀察有無出現，學齡期應注意其恒牙是否可正常萌出。本例患兒膝關節(jié)和踝關節(jié)韌帶松弛明顯，可能是患兒站立不穩(wěn)、無法獨走的重要原因之一?；純盒呐K聽診無雜音，必要時可行超聲心動以明確有無先天性心臟病。

其他少見癥狀包括腎結石（4%，1/24），多囊卵巢綜合征（4%，1/24），包括臍疝、腹股溝疝、食管裂孔疝在內的疝氣（12%，6/52）等［2-3］，本例患兒目前無此相關問題的明確證據，但此類癥狀后期需動態(tài)隨訪。

本例患兒在3次兒童體檢中提示智力運動發(fā)育落后，在1歲體檢時注意到患兒同時存在特殊面容，在此線索基礎上進行詳細的病史追問，并引導家長進一步行基因檢查確診Snijders Blok-Campeau綜合征。該病極為罕見，但本次在兒童保健門診發(fā)現該病，提示兒童體檢對于許多兒童發(fā)育相關疾病早發(fā)現、早診斷的重要性。該病例的發(fā)現也提醒兒科醫(yī)生應當用標準的方法對每個來診的兒童進行認真體檢，及時發(fā)現可疑的發(fā)育異常征象，同時學習一些遺傳病和罕見病的基礎知識，對于特殊表現的患兒（如智力運動發(fā)育落后伴有特殊面容）能夠考慮到此類疾病的可能，及時行必要的遺傳學檢查，更好地提醒家長及時轉診，使得一些疑難罕見疾病得到較早的診治。