李英 屈金艷 王孟清 高尚 羅銀河 丁伊 舒文豪 江志豪

〔摘要〕 目的 觀察銀黃清肺膠囊治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證的療效及安全性。方法 選取2019年2月至2019年12月在湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科住院的85例病毒性肺炎痰熱閉肺證患兒，將其隨機分為觀察組（45例）和對照組（40例）。對照組采用利巴韋林治療，觀察組采用銀黃清肺膠囊治療，兩組均治療10 d。治療前后記錄兩組癥狀體征消失時間、炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TGF-β1）水平、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平、T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平，比較兩組臨床療效，并記錄不良事件。結(jié)果 治療后，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P<0.05），且觀察組退熱時間、咳嗽及喘息消失時間較對照組短（P<0.05）;治療后，兩組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TGF-β1水平較治療前降低（P<0.05），且觀察組低于對照組（P<0.05）;兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均降低（P<0.05），兩組治療后CD8+水平較治療前均升高（P<0.05），觀察組治療后CD3+水平較治療前升高（P<0.05）;治療后，觀察組CD3+、CD8+水平較對照組均升高（P<0.05），觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平較對照組均降低（P<0.05）;兩組治療后IgG、IgM水平較治療前升高（P<0.05）;治療后，觀察組IgG、IgM水平較對照組升高（P<0.05）;兩組在治療期間未發(fā)現(xiàn)不良反應。結(jié)論 銀黃清肺膠囊治療小兒病毒性肺炎有很好的臨床療效，可縮短肺炎癥狀體征消失的時間，使患兒各項炎癥指標恢復正常，并且促進免疫球蛋白上升，提高免疫力。

〔關(guān)鍵詞〕 病毒性肺炎;銀黃清肺膠囊;小兒;痰熱閉肺證;臨床觀察

〔中圖分類號〕R272? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.024

Clinical Observation on Yinhuang Qingfei Capsule in Treating Viral Pneumonia with

Accumulation of Phlegm-heat Syndrome in Children

LI Ying1， QU Jinyan2， WANG Mengqing1， GAO Shang2*， LUO Yinhe3， DING Yi3， SHU Wenhao3， JIANG Zhihao3

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. Hunan Anbang Pharmaceutical Co.， Ltd.， Changsha， Hunan 410008， China; 3. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the efficacy and safety of Yinhuang Qingfei Capsule in the treatment of viral pneumonia with accumulation of phlegm-heat syndrome in children. Methods A total of 85 children with viral pneumonia with accumulation of phlegm-heat syndrome who were hospitalized in the Department of Pediatrics of The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from February 2019 to December 2019 were selected. They were randomly divided into observation group （45 cases） and control group （40 cases）. The control group was treated with ribavirin， the observation group was treated with Yinhuang Qingfei Capsule， both groups were treated for 10 days. The disappearance time of symptoms and signs， inflammatory factors （TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TGF-β1） and immunoglobulin （IgG、IgA、IgM）， T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+） content in the two groups were recorded before and after treatment. The clinical efficacy of the two groups were compared and adverse events were recorded. Results After treatment， the total effective rate of observation group was better than control group （P<0.05）， and the fever relieving time， cough and wheezing disappearance time in the observation group were shorter than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α， IL-6， IL-8， IL-10， IL-17 and TGF-β1 in the two groups were significantly decreased compared with those before treatment （P<0.05）， and the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups decreased after treatment compared with before treatment （P<0.05）， the level of CD8+ in both groups increased after treatment compared with before treatment （P<0.05）， the level of CD3+ in observation group increased after treatment compared with before treatment （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD8+ were increased in the observation group compared with the control group （P<0.05）， and the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ were decreased in the observation group compared with the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of IgG and IgM in both groups were higher than those before treatment （P<0.05）. After treatment， IgG and IgM levels in observation group were higher than those in control group （P<0.05）. No adverse reactions were found in the two groups during treatment. Conclusion Yinhuang Qingfei Capsule is safe and effective in the treatment of children with viral pneumonia with accumulation of phlegm-heat syndrome， which can shorten the time of the symptoms and signs of pneumonia disappear， normalize the inflammatory indicators of children， promote the rise of immunoglobulin， and improve immunity.

〔Keywords〕 viral pneumonia; Yinhuang Qingfei Capsules; children; accumulation of phlegm-heat syndrome; clinical observation

肺炎是兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是導致5歲以下兒童死亡的重要原因，嚴重威脅著兒童的健康[1]。在小兒肺炎中，病毒性肺炎約占一半以上，引起發(fā)病的病原體包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、喘息、氣促、喉間痰鳴等癥狀[2]。中醫(yī)學認為本病的病機為風溫邪毒入里化熱后與痰互結(jié)，進而導致肺氣閉郁、宣肅失司，屬于肺炎喘嗽的范疇[3]。臨床上可見風熱犯肺證、肺脾氣虛證等多種證型，但在急性期大多表現(xiàn)為痰熱閉肺證，相關(guān)統(tǒng)計表明病毒性肺炎的住院兒童75%為痰熱閉肺證[4]。目前，西醫(yī)對于小兒病毒性肺炎無特效治法，利巴韋林、干擾素等藥物的療效并不確切[5]。中醫(yī)在小兒肺炎的治療上積累了上千年的經(jīng)驗，病毒性肺炎為中醫(yī)的優(yōu)勢病種，中藥在本病中應用有一定的優(yōu)勢[6-7]。銀黃清肺膠囊是由麻杏石甘湯和葶藶大棗瀉肺湯加減，經(jīng)現(xiàn)代工藝制備而成，在臨床呼吸系統(tǒng)疾病中廣泛應用的中藥復方制劑。課題組觀察銀黃清肺膠囊治療小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

2019年2月至2019年12月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科85例住院患兒，年齡3個月至7歲，所有患兒監(jiān)護人自愿參與試驗，并同意簽署知情同意書。本試驗經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：HN-LL-LW-2019-025）。

1.2? 分組方法

將所有患兒先編號，然后按照隨機信封法分為觀察組與對照組，觀察組45例，對照組40例。觀察組因患兒服藥不配合脫落2例，簽字自動出院脫落1例，有42例納入最終統(tǒng)計，男27例、女15例，年齡（4.09±1.52）歲。對照組自動出院脫落2例，有38例納入最終統(tǒng)計，男20例，女18例，年齡（4.12±1.53）歲。兩組在性別、年齡等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3? 病例選擇標準

1.3.1? 中醫(yī)診斷標準? 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]中肺炎喘嗽的診斷依據(jù)及其痰熱閉肺證證候分類標準。

1.3.2? 西醫(yī)診斷標準? 參照《諸福棠實用兒科學》[9]中支氣管肺炎的診斷依據(jù)，加上以下實驗室檢查：（1）血白細胞計數(shù)<12×109/L;（2）C反應蛋白<25 mg/L;（3）咽試子檢測呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒其中1項為陽性。

1.3.3? 病例排除標準? （1）有藥物過敏史以及出現(xiàn)嚴重不良事件者;（2）早產(chǎn)兒、發(fā)育畸形及精神異常者;（3）營養(yǎng)狀況較差，有心肝腎血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等基礎疾病者;（4）在6個月內(nèi)已經(jīng)使用過激素和其他免疫調(diào)節(jié)劑者。

1.3.4? 病例脫落標準? 因各種原因未完成方案所規(guī)定的觀察周期的患兒均記作脫落病例，包括：（1）患兒及家長依從性差，自行中途換藥或加藥;（2）患兒不能完成整個療程，以致資料不全等影響療效和安全性判斷者;（3）患兒發(fā)生不良事件或并發(fā)癥不宜繼續(xù)接受試驗者。

1.4? 治療方法

觀察組在常規(guī)對癥治療基礎上口服銀黃清肺膠囊（批號：181215，湖南安邦制藥有限公司），3～12個月患兒，半粒/次，3次/d，膠囊拆開后開水沖泡（可加入少許冰糖）喂服;1～3歲患兒口服銀黃清肺膠囊1粒/次，3次/d，3～6歲2粒/次，3次/d。對照組在常規(guī)對癥治療基礎上用利巴韋林注射液（批號：31711222，上海禾豐制藥有限公司），依據(jù)藥品說明書，小兒按體質(zhì)量10 mg/（kg·d），靜脈滴注，2次/d。兩組觀察期間不用任何抗生素與其他抗病毒藥物，10 d為1個療程，觀察1個療程。

1.5? 觀察指標

（1）放射免疫測定法檢測細胞炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TGF-β1）水平;（2）ELISA法檢測免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平;（3）流式細胞術(shù)熒光標記法檢測T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。

1.6? 療效及安全性評價標準

1.6.1? 療效判定標準? 參照《中醫(yī)新藥臨床研究的指導原則》[10]制定。（1）臨床痊愈：癥狀體征基本消失，證候積分減少≥95%;治療后呼吸道病毒檢測轉(zhuǎn)陰;炎性因子、T細胞亞群、免疫球蛋白水平改善。（2）顯效：癥狀體征大多消失，證候積分減少≥70%，且<95%。（3）有效：癥狀體征減輕，證候積分減少≥30%，且<70%。（4）無效：癥狀體征無明顯變化或加重，證候積分減少小于30%。

有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6.2? 安全性標準? 參照《中醫(yī)新藥臨床研究的指導原則》[10]制定。（1）1級：安全，無任何不良反應。（2）2級：比較安全，如有不良反應，不需任何處理，可繼續(xù)給藥。（3）3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，處理后可繼續(xù)給藥。（4）4級：因不良反應終止試驗。

1.7? 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用“x±s”表示，若資料滿足正態(tài)分布及方差齊，采用t檢驗，反之則采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1? 治療后兩組臨床療效比較

觀察組42例患兒經(jīng)一個療程治療后，17例痊愈，15例顯效，6例有效，4例患兒無效。對照組38例患兒，10例痊愈，11例顯效，7例有效，10例患兒無效。觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 治療后兩組癥狀體征消失時間比較

觀察組退熱時間、咳嗽及喘息消失時間少于對照組（P<0.05）。在肺部干濕啰音消失時間上，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3? 兩組治療前后炎癥因子水平比較

兩組治療后TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TGF-β1水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組較對照組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TGF-β1水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均降低（P<0.05），兩組治療后CD8+水平較治療前均升高（P<0.05），觀察組治療后CD3+水平較治療前升高（P<0.05），對照組治療后CD3+水平較治療前升高（P>0.05）。治療后，觀察組CD3+、CD8+水平較對照組均升高（P<0.05），觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平較對照組均降低（P<0.05）。見表4。

2.5? 兩組治療前后免疫球蛋白水平比較

兩組治療后IgG、IgM水平較治療前升高（P<0.05），兩組治療后IgA水平較治療前升高（P>0.05）。治療后，觀察組IgG、IgM水平較對照組升高（P<0.05），觀察組IgA水平較對照組升高（P>0.05）。見表5。

2.6? 不良反應

兩組患兒未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

研究[11]表明，在因肺部感染死亡的兒童中，病毒性肺炎所占的比例最大。因此，提高小兒病毒性肺炎的診治水平勢在必行。當前西醫(yī)對小兒病毒性肺炎的研究遇到了瓶頸，一方面引起病毒性肺炎的病毒種類較多，疫苗作為預防小兒肺炎最有力的武器，研發(fā)困難重重[12];另一方面現(xiàn)有的抗病毒藥物治療小兒病毒性肺炎的療效存在爭議，并有很多并發(fā)癥，相關(guān)報道稱利巴韋林有引起貧血和白細胞減少癥的風險[13]。中醫(yī)藥治療小兒病毒性肺炎有豐富的臨床經(jīng)驗，也相繼開展了多項研究，證明其療效確切，很多中醫(yī)專家呼吁應重視發(fā)揮中醫(yī)藥在小兒病毒性肺炎中的作用[3-4]。

病毒性肺炎患兒住院期間多處于急性期，中醫(yī)辨證為痰熱閉肺證，這一時期采取有效措施控制肺炎發(fā)作是降低死亡率的關(guān)鍵[12]。銀黃清肺膠囊由北葶藶子、蜜麻黃、苦杏仁、浙貝母、枇杷葉、大青葉、石菖蒲、穿山龍、一枝蒿、銀杏葉、五味子、枳實、生石膏、甘草等藥組成，功效為清肺平喘、止咳化痰。方中以蜜麻黃、北葶藶子為君，宣肺止咳平喘，麻黃為兒科咳喘要藥，《幼幼集成·卷三·哮喘證治》云：“頑痰閉塞，非麻黃不足以開其肺竅，放膽用之，百發(fā)百中。”葶藶子入肺、膀胱、大腸經(jīng)，有瀉肺平喘，利水逐邪之功，《開寶本草·卷第十》認為葶藶子“療肺壅上氣咳嗽，定喘促，除胸中痰飲?！背家钥嘈尤省⒄阖惸?、枇杷葉、銀杏葉，清肺化痰平喘，其中苦杏仁入肺與大腸經(jīng)，《藥性論·上部》曰：“主咳逆上氣喘促”，與麻黃相配，既能助麻黃宣散之功，又可降氣平喘。生石膏為辛甘大寒之品，入肺、胃經(jīng)，重可降逆下氣，寒能清熱瀉火，氣降火平，亦有平熱喘之效，尤善清肺經(jīng)實熱，配伍麻黃、杏仁等，共行清肺止咳平喘之功，《醫(yī)學衷中參西錄·石膏解》云：“涼而能散，為清陽明胃腑實熱之圣藥，其寒涼之力俱隨發(fā)表之力外出，且毫無汁漿留中傷脾胃之嫌”。再加上枳實破氣消積、化痰散痞，石菖蒲、穿山龍、一枝蒿、大青葉清熱化痰，五味子斂肺止咳，共為佐藥。使藥為甘草，清熱解毒，祛痰止咳，秉中和之性，調(diào)和諸藥。近些年對銀黃清肺膠囊的藥理學研究使其所含的化學成分逐漸明確，汪丹等[14]人用LC-ESI-MS/MS分析出銀黃清肺膠囊中含有甘草酸苷、柚皮素、苦杏仁苷等化學成分。周卿意駿等[15]從銀黃清肺膠囊中檢測出96種含量較高的化合物，使各味藥材的主要成分基本獲得鑒定。相關(guān)的體內(nèi)、體外試驗證明銀黃清肺膠囊對流感病毒、呼吸道合胞病毒有很好的抑制作用[16-17]。在臨床試驗中有一些銀黃清肺膠囊治療成年人慢性支氣管炎、肺炎、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的報道[18-20]，但目前尚沒有在兒科中應用治療病毒性肺炎的報道。

本次臨床試驗的結(jié)果說明銀黃清肺膠囊治療小兒病毒性肺炎有很好的臨床療效，可縮短肺炎癥狀體征（發(fā)熱、咳嗽、喘息、肺部啰音）消失的時間，使患兒各項炎癥指標（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TGF-β1）恢復正常，并且促進免疫球蛋白（IgG、IgM）的上升，提高免疫力。整個治療過程，未見不良反應，說明銀黃清肺膠囊在治療兒童病毒性肺炎安全性較好。

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